Identificación of ERBB4 and SOX1 role in central nervous system tumors. Implication in medulloblastoma and glioblastoma

Résumé

Los tumores cerebrales, como el glioblastoma (GBM) en adultos y el meduloblastoma (MB) en niños, representan uno de los retos más importantes de la medicina actual, ya que resisten a las terapias disponibles, recurren y se diseminan. Dichos tumores presentan una alta heterogeneidad, ya que albergan una subpoblación de células madre tumorales (CSCs), responsables de la metástasis, resistencia a tratamientos y recurrencia tumoral. Además, la desregulación de aquellos genes relacionados con el desarrollo embrionario y el mantenimiento de las células madre, como ERBB4 y SOX1, parece ser crítica para el desarrollo y la progresión del fenotipo canceroso. La presente tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar la función de ambos genes en el GBM y el MB, así como establecer su relación con las CSCs específicas de cada tumor (GSCs y MBSCs, respectivamente). En primer lugar, observamos que ERBB4 tiene una función esencial en el desarrollo del cerebelo, controlando la población de las células progenitoras y su proceso de migración. Además, determinamos que ERBB4 se encuentra altamente expresado en los MBs del Grupo 4 y SOX1 en los del Grupo SHH, asociándose en ambos casos a una peor supervivencia. Al inhibir la expresión de ERBB4 y SOX1, observamos una reducción de la viabilidad celular, capacidad de autorrenovación, y de iniciación y progresión tumoral. Asimismo, identificamos un enriquecimiento de la expresión de SOX1 y ERBB4 en las MBSCs. También establecimos una relación entre la elevada expresión de SOX1 y una peor supervivencia en GBM, además del enriquecimiento de su expresión en las GSCs. Por último, al inhibir la expresión de SOX1 en GBM, observamos una disminución de la capacidad de proliferación, iniciación y progresión tumoral. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel oncogénico hasta ahora no descrito de ERBB4 y SOX1 en MB y GBM. Además, este trabajo propone la inhibición de ERBB4 y SOX1 como una estrategia terapéutica prometedora para atacar las CSCs y así combatir la resistencia a las terapias.