Funciones de la autofagia en el desarrollo de la retinametabolismo, diferenciación y muerte celular

Resumen

En esta Tesis Doctoral hemos querido entender el papel de la autofagia y la mitofagia en el desarrollo de la retina de ratón. Nuestros datos muestran que la autofagia es un proceso activo durante el desarrollo de la retina de ratón, sobre todo en los estadios embrionarios iniciales, siendo las células ganglionares las que presentan un mayor flujo de autofagia. Este proceso presenta diversas funciones durante la fisiología de la retina embrionaria. En primer lugar, hemos demostrado que existen diferencias en los niveles de masa mitocondrial en las retinas de embriones en E13.5 debido a la degradación de mitocondrias por mitofagia únicamente en la región central de la retina en dicho estadio. Por otro lado hemos demostrado que la autofagia es necesaria para mantener unos niveles de ATP adecuados para la exposición de fosfatidil-serina en la superficie de las células apoptóticas, lo que permite su reconocimiento y degradación. Esta función no es universal, ya que la inhibición de autofagia no produce una acumulación de células apoptóticas en la región central, donde la masa mitocondrial es menor. Por otro lado, la mitofagia que se produce en la zona central de la retina contribuye a la muerte neural temprana localizada en dicha región. Además, esa degradación mitocondrial se produce de manera generalizada en toda la retina en un estadio del desarrollo mas avanzado, E15.5, debido a la activación del proceso de mitofagia regulado por hipoxia y NIX. En este caso, la mitofagia no solo contribuye a la muerte fisiológica de la retina, si no que también es responsable de un cambio metabólico hacia glicólisis necesario para la correcta diferenciación de las células ganglionares de la retina. Además, existe una estrecha relación entre el metabolismo, la masa mitocondrial y la diferenciación, ya que la modulación directa de la glicólisis produce cambios en los niveles de mitocondrias y altera la diferenciación de células ganglionares. Ese cambio metabólico mediado por mitofagia, también podría estar implicado en la polarización de macrófagos hacia tipo proinflamatorio M1 y en la diferenciación temprana de células stem.