Acciones neuroprotectoras de la progesterona, el estradiol y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos

Zusammenfassung

Las hormonas ováricas, el 17beta-estradiol y la progesterona, tienen efectos neuroprotectores en diferentes modelos animales de neurodegeneración; algunos estudios clínicos indican que la terapia de reemplazo hormonal puede mejorar las alteraciones de la función cognitiva en mujeres que ha comenzado el tratamiento al inicio de la menopausia. Sin embargo, otros ensayos sugieren que la terapia de reemplazo hormonal puede aumentar el grado de demencia en mujeres de edad avanzada tratadas durante varios años después del periodo postmenopaúsico. Estos resultados contradictorios aumentan la necesidad de caracterizar mejor las acciones neuroprotectoras de las hormonas ováricas. En esta tesis hemos estudiado en profundidad los mecanismos de neuroprotección de las hormonas ováricas. En concreto, nos hemos centrado en la progesterona ya que los mecanismos de acción de esta hormona en el cerebro no están bien descritos. Se sabe que la progesterona se puede metabolizar en el sistema nervioso a 5alfa-dihidroprogesterona (DHP) y a 3alfa-5alfa-tetrahidroprogesterona (THP). THP es un modulador alostérico de los canales iónicos asociados a receptores de neurotransmisores como los receptores GABAA y NMDA. Por tanto, uno de nuestros objetivos específicos ha sido determinar cuál es el papel del metabolismo de la progesterona en sus acciones neuroprotectoras. Hemos determinado también si la progesterona o sus metabolismo interactúan con las acciones neuroprotectoras de 17beta-estradiol, dado que las terapias de reemplazo hormonal para mujeres postemenopaúsicas se basa usualmente en una combinación de estrógenos y progestinas. El modelo experimental de neurodegeneración utilizado en nuestros estudios consiste en la administración sistemática de ácido kaínico, un modelo bien establecido para inducir neurodegeneración exitotóxica en la formación hipocampal, incluyendo las interneuronas hilares del giro dentado. El efecto neurodegnerativo del ácido