Papel de akt en la transformación neoplásica de los queratinocitos murinos

Resumen

Los cánceres de origen epitelial constituyen más del 80% de todos los cánceres diagnosticados en humanos. Por este motivo, son numerosos los estudios que se realizan para tratar de establecer las alteraciones causantes de esta transformación neoplásica. En muchas ocasiones, este proceso es consecuencia de alteraciones en oncogenes y/o genes supresores tumorales que codifican para proteínas que forman parte de vías de transducción de señal implicadas en la homeostasis celular. Gran parte de estos estudios se llevan a cabo a través de modelos animales. En este sentido, el modelo de carcinogénesis química en piel de ratón (DMBA/TPA), es uno de los modelos mejor conocidos de inducción de carinogénesis química. En este modelo, los datos que se muestran en esta tesis revelan que la señalización mediada por la quinasa Akt (PI3K/Akt) es un mediador esencial en el desarrollo de la carcinogéneiss en piel de ratón. Además, los estudios de tumorigénesis in vivo demuestran que la sobreexpresión de Akt en la línea de queratinocitos PB aumenta su capacidad tumorigéncia. Los tumores obtenidos pro microinyección de estos queratinocitos transformados muestran un cinética de aparición acelerada un mayor tamaño y un mayor grado de malignidad. Esta transformación mediada por Akt se traduce en un aumento de la estabilización de beta-catenina en el citoplasma, un aumento en la transcripción, traducción y localización de ciclina D1 y un aumento en la transcripción, traducción y estabilidad del oncogén c-myc, lo que produce en la célula una desregulación en los procesos de proliferación y apoptosis. Además, la activación de Akt en los queratinocitos conduce al disparo de los mecanismos angiogénicos, a través de una regulación post-transcripcional de VEGF, posibilitando así un mayor crecimiento tumoral. Por último los animales transgénicos que expresan una forma permanentemente activa de Akt desarrollan tumores espontáneos lo que confirma en