Genética molecular de las epilepsias idiopáticas generalizadas

Resumen

Esta tesis se basa en el estudio genetico de dos familias que padecen diferentes tipos de epilepsia idiopatica generalizada (EIG). La familia EIG-3 se encuentra compuesta por cuatro individuos: padre, madre y dos hijas. Unicamente las hijas se encuentran afectas, la probando padece epilepsia con ausencias en la infancia y la hermana padece crisis tonico-clonicas primarias solo. Tanto ellas como su madre son portadoras de una translocacion balanceada, reciproca t(4;6)(q35:p21). Nuestro trabajo consistio en la caracterizacion del punto de rotura de la translocacion en el cromosoma 6, donde localizamos dos nuevos canales de potasio: TALK-l y TALK-2. Estos canales se localizan a 3.5 Kb en la region 3 del punto de rotura de la translocacion. Analizamos la secuencia codificante de ambos canales en 51 individuos con EIG pero ninguna de las variaciones localizada parece estar implicada en el desarrollo del fenotipo afecto. La familia EIG-24 padece epilepsia generalizada con crisis febriles plus. Mediante analisis de ligamiento fue asociada al locus 2q24 y localizamos una mutacion puntual en la secuencia codificante de la subunidad a 1 del canal de sodio neuronal (SCN 1A). Realizamos el analisis funcional de esta mutacion en celulas CHO expresando la subunidad al del canal de sodio neuronal humano dependiente de voltaje, junto a las subunidades reguladoras beta1 y beta2. Observamos que las celulas que expresaban canales formados con la subuniadad al mutada presentaban una densidad de corriente muy inferior a las celulas que expresaban subunidades nativas. Del mismo modo observamos que el tiempo necesario para la recuperacion de estos canales tras su inactivacion, éra mayor en las subunidades mutadas que en las nativas. Estos resultados hacen pensar que esta mutacion podria estar alterando a la union entre las subunidades alfa 1 y beta 1.