Interferencia entre vías de señalización que median supervivencia y proliferación en queratinocitosimplicaciones en carcinogénesis epidérmica

Abstract

NF-kappaB, P13K1Akt Y GR son moléculas esenciales que participan, de una manera conjunta y coordinada, en el control de diversos aspectos de la homeostasis de los queratinocitos, incluyendo la resistencia a la apoptosis, la proliferación y la diferenciación epidérmica, asi como el proceso inflamatorio cutáneo. El complejo IKK es un punto central en la regulación de la actividad NF-kB y numerosas señales convergen en él. La subunidad reguladora IKKgamma es esencial para la función del complejo IKK y su falta de función total o parcial se correlaciona con diversas patologias humanas que se caracterizan por defectos primarios en uno o más epitelios. En este trabajo hemos abordado el estudio funcional de IKKg en queratinocitos en cultivo y en piel de ratón in vivo, mediante el uso del mutante de delección IKKg-DN97, que actúa como un dominante negativo de función NF-kB. IKKg-DN97 provoca el desacoplamiento de los complejos, dando como resultado una inhibición parcial y dependiente de dosis de la actividad NF-kB inducible. Además produce alteraciones morfológicas y un aumento de la apoptosis de los queratinocitos sin estimular, bloqueando la degradación de IkappaBalpha y la localización nuclear de p65, aumentando los niveles de PTEN y reduciendo la fosforilación de Akt. Hemos generado ratones transgénicos que expresan IKKg-DN97 en los queratinocitos basa les de la epidermis y otros epitelios estratificados (K5-IKKg-DN97), los cuales presentan alteraciones en la morfogénesis folicular y la respuesta inflamatoria cutánea. Mediante aproximaciones de tumorigénesis in vivo, hemos demostrado que Akt contribuye a la progresión tumoral de los queratinocitos a través de la inhibición parcial de GSK3beta, permitiendo la localización nuclear de CycD1 mediante diversos mecanismos que aumentan la expresión y estabilidad de la ciclina. Asimismo, hemos demostrado que parte de los efectos antitumorales de los GCs durante la carc