Papel del eje MDK/ALK en células iniciadoras del gliomaimplicaciones terapéuticas

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es una de las formas más agresivas de cáncer. Estos tumores se caracterizan por presentar una alta resistencia a los tratamientos quimio y radioterapéuticos utilizados actualmente. Se ha propuesto que este hecho podría deberse, al menos en parte, a la presencia dentro de estos tumores de una subpoblación minoritaria de células denominadas células iniciadoras de glioma o GICs (utilizando su acrónimo en inglés Glioma Initiating Cells) y que podrían ser responsables de las recidivas características de estos tumores. De esta manera, la determinación de los factores de crecimiento y las vías de señalización implicadas en la auto-renovación y las propiedades tumorigénicas es esencial para diseñar nuevas estrategias dirigidas de una forma más específica frente a esta población celular. Estudios previos han demostrado que el factor neurotrófico MIDQUINA (MDK) se asocia con un mal pronóstico en pacientes con GBM, con lo que en la presente Tesis Doctoral nos preguntamos si la MDK podría participar en la regulación de la biología de las GICs. Nuestros resultados muestran que la MDK estimula la capacidad de auto-renovación, así como la generación de tumores derivados de cultivos enriquecidos en GICs obtenidos a partir de muestras de pacientes con GBM, mediante la activación del receptor del linfoma anaplásico ALK (del acrónimo en inglés Anaplastic Lymphoma Kinase). Esta acción es dependiente, al menos en parte, de la regulación de la estabilidad del factor de transcripción SOX9, cuya expresión se ha asociado a una menor supervivencia en pacientes con GBM, así como con el estado indiferenciado de células iniciadoras de este tipo de tumores. Así, la inhibición genética o farmacológica del eje MDK/ALK induce la degradación de SOX9 a través de la vía autofagia-lisosoma en cultivos de GICs, lo que constituye un evento temprano esencial para la pérdida de las propiedades tumorigénicas y de auto-renovación que caracterizan a estas células. En este trabajo encontramos también que el uso de fármacos capaces de bloquear el eje MDK/ALK en combinación con otros agentes antitumorales como la temozolomida (TMZ, el agente quimioterapéutico utilizado actualmente para el tratamiento del GBM) o con los cannabinoides (una familia de compuestos naturales capaces de inhibir el crecimiento de diferentes tipos de tumores, incluidos los gliomas) elimina la población de GICs y tiene una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de esta enfermedad. Además, estos resultados indican que el tratamiento con extractos cannabinoides que poseen distintas proporciones de THC (¿9-tetrahidrocannabinol) o de CBD (cannabidiol), 2 de los principales compuestos producidos por la planta Cannabis sativa, potencian la acción antitumoral ejercida por la TMZ sobre tumores derivados de cultivos enriquecidos en GICs. En conjunto, los resultados de esta Tesis Doctoral ponen de relieve la importancia del eje MDK/ALK/SOX9 en GICs y propone nuevos abordajes terapéuticos que pueden contribuir a combatir el GBM