El receptor cannabinoide cb2r como diana terapéutica y herramienta pronóstico/predictiva en cáncer de mama her2+

Zusammenfassung

Existe un subtipo de cáncer de mama que se caracteriza por la sobreexpresión del oncogén HER2, y representa un 20%-25% de todos los cánceres de mama. Aunque el pronóstico de estas pacientes ha mejorado enormemente con el desarrollo de terapias dirigidas contra este receptor, las tasas de resistencia innata y adquirida son muy elevadas y, por tanto, sigue siendo necesaria la búsqueda de nuevos tratamientos y herramientas que permitan la identificación temprana de aquellas pacientes con alto riesgo de no responder a terapias estándar o de recaer. El ¿9-tetrahidrocannabinol (THC), principal compuesto activo de la planta Cannabis sativa L., produce efectos antitumorales en distintos modelos de cáncer, incluido el de mama HER2, a través de la activación de receptores cannabinoides. Estos receptores, denominados CB1R y CB2R, junto con sus ligandos endógenos y las enzimas encargadas de la síntesis y degradación de estos últimos, constituyen el llamado sistema endocannabinoide (SEC). Se han encontrado alteraciones en el SEC en multitud de enfermedades, entre las que cabe destacar el cáncer. Por ejemplo, en cáncer de mama, se ha descrito la sobreexpresión de CB2R en tejido tumoral frente a la mama sana. Aunque distintos trabajos señalan a este receptor como diana antitumoral en este tipo de tumores, no hay apenas información sobre su papel en la fisiopatología del cáncer de mama. En este contexto, el primer objetivo de la presente Tesis Doctoral fue esclarecer el papel de CB2R en la generación y progresión del cáncer de mama. En primer lugar, encontramos una elevada expresión de este receptor en tumores del tipo HER2, que además se asociaba con un peor pronóstico de las pacientes. Por otro lado, la deleción de CB2R en un modelo genético de cáncer de mama produjo un retraso en la aparición de los tumores y un crecimiento más lento en comparación con los ratones control. Por otro lado, la sobreexpresión de CB2R en distintas líneas de cáncer de mama produjo un aumento de sus propiedades pro-oncogénicas a través de la activación de la señalización promovida por HER2. Esta fuerte asociación entre HER2 y CB2R dio lugar al planteamiento del segundo objetivo de esta Tesis: la caracterización de una posible interacción física entre HER2 y CB2R en cáncer de mama. A través de distintas técnicas experimentales, demostramos la existencia de heterómeros HER2-CB2R en cultivos celulares y en tumores humanos. Además, analizamos su expresión en microarrays de tejido con muestras humanas y encontramos una asociación entre una alta expresión de estos complejos y una menor supervivencia global, lo que sugiere que los heterómeros HER2-CB2R se asocian con un peor pronóstico de las pacientes. Finalmente, en el tercer objetivo de esta Tesis, nos planteamos evaluar si los heterómeros HER2-CB2R podrían ser una nueva diana terapéutica en cáncer de mama HER2. Primero observamos que el tratamiento con THC promueve la rotura de los heterómeros, lo que conduce a la inactivación de HER2 a través de la separación de los dímeros HER2-HER2, y a su degradación a través del proteasoma vía la E3 ligasa c-CBL. Todo esto, desencadena respuestas antitumorales in vitro e in vivo. Además, demostramos que el segmento transmembrana 5 de CB2R está implicado en la interacción con HER2, y que utilizando herramientas específicamente dirigidas a bloquear estéricamente esta interacción se producen efectos similares a los del THC. Todo ello sugiere que la rotura de los heterómeros HER2-CB2R podría ser una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama HER2. En resumen, los resultados obtenidos en esta Tesis revelan el papel protumoral del receptor CB2R en cáncer de mama HER2, y ponen de manifiesto un nuevo mecanismo de regulación de la actividad oncogénica de HER2 a través de la heterodimerización con CB2R. Además, estos resultados muestran a los heterómeros HER2-CB2R como nuevas dianas antitumorales y biomarcadores con valor pronóstico en cáncer de mama HER2.