Protección celular por antioxidantes frente a insultos que generan estrés oxidativo. Estudio experimental en cerebro y corazón

Resumen

Alteraciones en la homeostasis redox celular y tisular como factores destacados del proceso patológico han sido asociadas a muchas enfermedades neurológicas y cardiacas. Los flavonoides son una familia de compuestos antioxidantes presentes en la dieta humana para los cuales están descritas acciones muy relevantes en la prevención de las estas enfermedades. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de la protección celular por los flavonoides son aún objeto de debate. En esta tesis doctoral, se han usado tres modelos experimentales para investigar los mecanismos moleculares de la acción protectora de los flavonoides, en aras a propiciar el futuro desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Utilizando un modelo de neurodegeneración inducida por ácido 3-nitropropiónico (NPA) en rata, que es considerado un modelo de la enfermedad de Huntington, hemos observado que la administración del flavonoide kaempferol atenúa los déficits motores y previene la muerte celular, el estrés nitrosativo, la activación de calpaínas y la nitración de la creatina quinasa causados por la toxina en el estriado del cerebro de rata. Los datos obtenidos con mitocondrias aisladas de cerebro y corazón de rata demuestran que concentraciones micromolares de kaempferol, así como de quercetina y epicatequina, inhiben fuertemente la liberación mitocondrial de H2O2, incluso cuando esta es estimulada por los inhibidores de la cadena respiratoria NPA, rotenona y antimicina A. Adicionalmente, la quercetina, el kaempferol y la apigenina inhiben el complejo I de partículas sub-mitocondriales de cerebro y pueden causar despolarización mitocondrial, mientras que la epicatequina, quercetina y kaempferol reducen al citocromo c de manera estequiométrica, apuntando a la mitocondria como una diana probable para los flavonoides en sus acciones citoprotectoras frente a insultos que generan estrés oxidativo seguido de muerte celular. Estudios con un modelo de toxicidad cardiaca del fármaco doxorrubicina en rata mostraron que las señales tempranas del daño oxidativo en el corazón están asociadas con la pérdida de NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 e incremento en la producción de H2O2 por NADPH oxidasas. A pesar que el kaempferol es un potente inhibidor de la producción de H2O2 por NADPH oxidasas cardiacas, este flavonoide no fue capaz de antagonizar la cardiotoxicidad de la doxorrubicina in vivo, sugiriendo la necesidad de su combinación con otros agentes terapéuticos en este modelo de estrés oxidativo.