Papel funcional de gasdermina b en el subtipo de carcinomas de mama her2+

Abstract

Los carcinomas de mama HER2+ constituyen un 20-30% del total de carcinomas de mama y se caracterizan por la amplificación/sobre-expresión del receptor tirosina quinasa Her2neu (ErbB2, HER2). A nivel clínico, son tumores muy agresivos, motivo por el cual durante los últimos 20 años han sido un objetivo clave en la investigación clínica y en el desarrollo de terapias específicas que bloqueen el efecto del receptor. Sin embargo, y pese a lo que cabría esperar, la tasa de resistencia innata o adquirida a dichos tratamientos es muy elevada, sin que hasta la fecha se conozcan, a priori, qué pacientes se beneficiarían de dichas terapias. Aunque las bases moleculares de esta resistencia no se conocen con exactitud, una de las aproximaciones que se está tomando en consideración es el análisis de genes localizados en la misma región cromosómica del receptor y que pudieran ser considerados como nuevos marcadores clínicos de diagnóstico y pronóstico. En este sentido, nuestro grupo ha identificado recientemente a Gasdermina B (GSDMB) como un posible marcador predictivo en tumores de mama HER2+. Según nuestros datos, GSDMB podría ser considerado como un oncogén dado que se encuentra co-amplificado y/o sobre-expresado en alrededor del 60% de los carcinomas de mama HER2+, donde su expresión se correlaciona significativamente con la del receptor, con metástasis y con la no respuesta a la inmunoterapia anti-HER2, Trastuzumab. A nivel molecular, la sobre-expresión de los dos transcritos del gen (GSDMB-1 y 2) identificados en la línea celular SKBR3 de cáncer de mama HER2+, induce marcados cambios morfológicos, con un aumento en motilidad e invasión celular. Sin embargo, diferentes resultados indican que ambas isoformas de GSDMB contribuirían específica y diferencialmente en la activación de distintas vías de señalización. Así, únicamente la expresión de GSDMB-2 induce un aumento de la fosforilación de HER2 así como un incremento en la activación de Rac-1 y Cdc-42. Por otro lado, los estudios de tumorogénesis y metástasis realizados en modelos murinos confirman este papel funcional diferencial, ya que sólo la isoforma 2 se comportó como una proteína oncogénica. Finalmente, aunque las dos variantes son capaces de interaccionar con la chaperona Hsp90, no parecen hacerlo directamente con el receptor HER2, indicando que GSDMB podría estar regulando a HER2 indirectamente a través de un mecanismo aún por determinar. En resumen, todos estos resultados sugerirían la existencia de un nuevo mecanismo molecular en tumores de mama HER2+ que permitiera distinguir un subtipo de carcinomas con mayor agresividad y metástasis a cerebro u ovarios así como una limitada respuesta a Trastuzumab. Estudios adicionales sobre esta proteína deberían ser llevados a cabo para determinar su aplicabilidad en clínica y su potencial uso como nuevo marcador diagnóstico en cáncer de mama, traduciéndose en un importante avance hacia una medicina personalizada.