Factores de riesgo cardiovascular en una gran cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes en la población española

Resumen

INTRODUCCION: Las enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (Immune Mediated Inflammatory Diseases, IMIDs) son un conjunto de enfermedades inflamatorias crónicas, de etiología desconocida que comparten una serie de características fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. Afectan de forma preferente a una población laboralmente activa y sin un tratamiento adecuado en las fases más iniciales de la enfermedad producen una marcada discapacidad y un elevado gasto sanitario. Las más representativas son: la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), la psoriasis (Ps), la artritis psoriásica (APs), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La enfermedad cardiovascular tiene un marcado componente ambiental, sin embargo los FRCV tradicionales explican parcialmente esta condición. En este sentido, en los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios que confirman la existencia de un componente genético asociado a la ECV. En los últimos años los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han permitido la identificación de nuevos genes y vías génicas que no se habían asociado con anterioridad a la ECV y en el momento actual representan una estrategia fundamental en el estudio del riesgo cardiovascular en los pacientes con una enfermedad IMID. La enfermedad cardiovascular en las enfermedades IMID ha sido reconocida como una importante causa de morbilidad y mortalidad, pero específicamente en la última década este tema ha suscitado gran interés sobre todo debido al desarrollo de las terapias biológicas y a los recientes avances en el conocimiento de la inflamación crónica. Actualmente está ampliamente aceptado que el proceso inflamatorio contribuye de forma clara al desarrollo de la arteriosclerosis y que en determinadas condiciones patológicas la persistencia de la inflamación acentúa de forma independiente la formación de la placa de ateroma. En este sentido las enfermedades IMID constituyen un ejemplo claro de la relación existente entre inflamación crónica y aterosclerosis acelerada . Los pacientes con enfermedades IMID tienen un elevado riesgo cardiovascular, determinado por la presencia tanto de los FRCV no genéticos como de FRCV genéticos. Es imprescindible estratificar al paciente, en el momento del diagnóstico, en función del riesgo cardiovascular e incorporarlo al decidir la estrategia terapéutica. METODOLOGÍA: Estudio transversal y multicéntrico de una gran cohorte de 9.951 pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad (IMID): artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Ps), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Los datos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron entre junio de 2007 y diciembre de 2010, todos procedentes del Consorcio IMID (IMIDC), constituido por una red española de investigadores clínicos cuyo objetivo es caracterizar la base genética de las enfermedades IMID más prevalentes. Todos los pacientes fueron recogidos de las consultas externas de más de 80 departamentos de reumatología, dermatología y gastroenterología, de 51 hospitales universitarios españoles pertenecientes al IMIDC y coordinados por la Dra. Sara Marsal. Los sujetos control fueron proporcionados por el Banco Nacional de ADN manteniendo la distribución geográfica homogénea de todos los centros participantes y siendo superponible a la de los departamentos médicos participantes. Debido a que el objetivo del IMIDC es investigar sobre los antecedentes genómicos comunes entre las distintas enfermedades IMID, se incluyeron enfermedades con una superposición genética conocida o sospechada. Además, se seleccionaron las condiciones con una mayor carga asociada, en términos de prevalencia, discapacidad y mortalidad. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión al estudio. En el momento de la inclusión, los datos demográficos y clínicos se recopilaron y registraron siguiendo un protocolo estándar de cuestionarios, completado después de una entrevista clínica con preguntas cerradas y una revisión de registros médicos. Algunos ítems de los cuestionarios eran comunes a todas las enfermedades (datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares), mientras que otros ítems eran específicos para cada IMID. Los protocolos y los cuestionarios fueron revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut de Recerca Vall d’Hebron. Finalmente, el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La variable dependiente en nuestro análisis fue la presencia de enfermedad cardiovascular. Clínicamente, la ECV fue definida como la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes manifestaciones cardiovasculares desarrollada posterior al diagnóstico de la enfermedad IMID: 1) Cardiopatía isquémica: comprende a los pacientes con infarto agudo de miocardio, angina de pecho estable y angina de pecho inestable; 2) Accidente cerebrovascular: engloba a los casos de ACV de etiología isquèmica o de etiología hemorrágica y 3) Enfermedad arterial periférica de causa isquémica o de causa obliterante. Para evaluar el componente genético asociado a la ECV en las IMID se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en una cohorte de 6.485 pacientes con distintas enfermedades IMID (citadas previamente) y en un grupo control de individuos sanos. En el análisis GWAS identificó un listado de SNPs asociadas a la presencia/ausencia de ECV. Una vez descartadas aquellas SNPs redundantes y potenciales falsos positivos, se seleccionarán un conjunto de marcadores para la validación en la cohorte independiente. Para este objetivo se utilizará un primer criterio de significación estadística y un segundo criterio de significación biológica. Con la finalidad de poder identificar los patrones genéticos asociados con el riesgo de ECV en enfermedades IMID, realizamos un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo (cross-phenotype meta-analysis aproach, CPMA), el cual es un enfoque novedoso que permite la identificación de variantes genéticas asociadas con múltiples fenotipos mediante la integración de estadísticas de GWAS. OBJETIVOS: Objetivos primarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) la influencia de las variables demográficas y clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Investigar la base genética del riesgo de enfermedad cardiovascular en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) Objetivos secundarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables demográficas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 3.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 4.- Comparar las prevalencias estandarizadas de enfermedad cardiovascular entre las distintas enfermedades inflamatorias inmune mediadas 5.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo cardiovascular establecidos en cada una de las enfermedades inflamatorias inmune mediadas 6.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo establecidos para las enfermedades inflamatorias inmune mediadas con la enfermedad cardiovascular 7.- Identificar patrones genéticos asociados al riesgo de enfermedad cardiovascular en las enfermedades inflamatorias inmune mediadas RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1.- En nuestra cohorte de pacientes con IMID, una mayor edad, una mayor duración de la enfermedad inflamatoria y el género masculino fueron los factores de riesgo cardiovascular asociados de forma independiente a todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 2.- La presencia de FRCV tradicionales se asoció de forma independiente al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. 3.- El lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerosa son las enfermedades inflamatorias inmune mediadas que presentan una mayor y menor prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular, respectivamente. La prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular tras ajustar por los factores de riesgo cardiovascular ha sido para el lupus eritematoso sistémico 4.5, la artritis reumatoide 1.3, la psoriasis 0.9, la enfermedad de Crohn 0.8, la artritis psoriásica 0.6 y la colitis ulcerosa 0.5. 4.- En un primer análisis de asociación de genoma completo, 17 loci de riesgo cardiovascular establecidos se han asociado de forma significativa con la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 4 de estos loci presentaron un efecto genético diferente entre las distintas enfermedades. Estos hallazgos confirman que las variaciones genéticas asociadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general también están asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Se ha demostrado por primera vez, que los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular se modulan por la presencia de una enfermedad inflamatoria inmune mediada. 5.- En un segundo análisis de asociación de genoma completo, 6 loci de riesgo establecidos para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmune mediadas se han asociado de forma significativa con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Cuatro de estas variantes fueron polimorfismos de un único nucleótido de riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y dos fueron marcadores asociados con la susceptibilidad a la artritis reumatoide. 6.- En un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo se han identificado 10 clústers genéticos fuertemente asociados al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. Dos de estos clústers están altamente enriquecidos con vías génicas previamente asociadas con la etiología de estas enfermedades, en concreto la vía del TNF-α y la vía del IFN-γ e forma independiente la formación de la placa de ateroma. En este sentido las enfermedades IMID constituyen un ejemplo claro de la relación existente entre inflamación crónica y aterosclerosis acelerada . Los pacientes con enfermedades IMID tienen un elevado riesgo cardiovascular, determinado por la presencia tanto de los FRCV no genéticos como de FRCV genéticos. Es imprescindible estratificar al paciente, en el momento del diagnóstico, en función del riesgo cardiovascular e incorporarlo al decidir la estrategia terapéutica. METODOLOGÍA: Estudio transversal y multicéntrico de una gran cohorte de 9.951 pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad (IMID): artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Ps), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Los datos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron entre junio de 2007 y diciembre de 2010, todos procedentes del Consorcio IMID (IMIDC), constituido por una red española de investigadores clínicos cuyo objetivo es caracterizar la base genética de las enfermedades IMID más prevalentes. Todos los pacientes fueron recogidos de las consultas externas de más de 80 departamentos de reumatología, dermatología y gastroenterología, de 51 hospitales universitarios españoles pertenecientes al IMIDC y coordinados por la Dra. Sara Marsal. Los sujetos control fueron proporcionados por el Banco Nacional de ADN manteniendo la distribución geográfica homogénea de todos los centros participantes y siendo superponible a la de los departamentos médicos participantes. Debido a que el objetivo del IMIDC es investigar sobre los antecedentes genómicos comunes entre las distintas enfermedades IMID, se incluyeron enfermedades con una superposición genética conocida o sospechada. Además, se seleccionaron las condiciones con una mayor carga asociada, en términos de prevalencia, discapacidad y mortalidad. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión al estudio. En el momento de la inclusión, los datos demográficos y clínicos se recopilaron y registraron siguiendo un protocolo estándar de cuestionarios, completado después de una entrevista clínica con preguntas cerradas y una revisión de registros médicos. Algunos ítems de los cuestionarios eran comunes a todas las enfermedades (datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares), mientras que otros ítems eran específicos para cada IMID. Los protocolos y los cuestionarios fueron revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut de Recerca Vall d’Hebron. Finalmente, el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La variable dependiente en nuestro análisis fue la presencia de enfermedad cardiovascular. Clínicamente, la ECV fue definida como la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes manifestaciones cardiovasculares desarrollada posterior al diagnóstico de la enfermedad IMID: 1) Cardiopatía isquémica: comprende a los pacientes con infarto agudo de miocardio, angina de pecho estable y angina de pecho inestable; 2) Accidente cerebrovascular: engloba a los casos de ACV de etiología isquèmica o de etiología hemorrágica y 3) Enfermedad arterial periférica de causa isquémica o de causa obliterante. Para evaluar el componente genético asociado a la ECV en las IMID se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en una cohorte de 6.485 pacientes con distintas enfermedades IMID (citadas previamente) y en un grupo control de individuos sanos. En el análisis GWAS identificó un listado de SNPs asociadas a la presencia/ausencia de ECV. Una vez descartadas aquellas SNPs redundantes y potenciales falsos positivos, se seleccionarán un conjunto de marcadores para la validación en la cohorte independiente. Para este objetivo se utilizará un primer criterio de significación estadística y un segundo criterio de significación biológica. Con la finalidad de poder identificar los patrones genéticos asociados con el riesgo de ECV en enfermedades IMID, realizamos un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo (cross-phenotype meta-analysis aproach, CPMA), el cual es un enfoque novedoso que permite la identificación de variantes genéticas asociadas con múltiples fenotipos mediante la integración de estadísticas de GWAS. OBJETIVOS: Objetivos primarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) la influencia de las variables demográficas y clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Investigar la base genética del riesgo de enfermedad cardiovascular en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) Objetivos secundarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables demográficas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 3.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 4.- Comparar las prevalencias estandarizadas de enfermedad cardiovascular entre las distintas enfermedades inflamatorias inmune mediadas 5.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo cardiovascular establecidos en cada una de las enfermedades inflamatorias inmune mediadas 6.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo establecidos para las enfermedades inflamatorias inmune mediadas con la enfermedad cardiovascular 7.- Identificar patrones genéticos asociados al riesgo de enfermedad cardiovascular en las enfermedades inflamatorias inmune mediadas RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1.- En nuestra cohorte de pacientes con IMID, una mayor edad, una mayor duración de la enfermedad inflamatoria y el género masculino fueron los factores de riesgo cardiovascular asociados de forma independiente a todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 2.- La presencia de FRCV tradicionales se asoció de forma independiente al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. 3.- El lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerosa son las enfermedades inflamatorias inmune mediadas que presentan una mayor y menor prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular, respectivamente. La prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular tras ajustar por los factores de riesgo cardiovascular ha sido para el lupus eritematoso sistémico 4.5, la artritis reumatoide 1.3, la psoriasis 0.9, la enfermedad de Crohn 0.8, la artritis psoriásica 0.6 y la colitis ulcerosa 0.5. 4.- En un primer análisis de asociación de genoma completo, 17 loci de riesgo cardiovascular establecidos se han asociado de forma significativa con la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 4 de estos loci presentaron un efecto genético diferente entre las distintas enfermedades. Estos hallazgos confirman que las variaciones genéticas asociadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general también están asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Se ha demostrado por primera vez, que los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular se modulan por la presencia de una enfermedad inflamatoria inmune mediada. 5.- En un segundo análisis de asociación de genoma completo, 6 loci de riesgo establecidos para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmune mediadas se han asociado de forma significativa con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Cuatro de estas variantes fueron polimorfismos de un único nucleótido de riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y dos fueron marcadores asociados con la susceptibilidad a la artritis reumatoide. 6.- En un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo se han identificado 10 clústers genéticos fuertemente asociados al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. Dos de estos clústers están altamente enriquecidos con vías génicas previamente asociadas con la etiología de estas enfermedades, en concreto la vía del TNF-α y la vía del IFN-γ 2.- Investigar la base genética del riesgo de enfermedad cardiovascular en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) Objetivos secundarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables demográficas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 3.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 4.- Comparar las prevalencias estandarizadas de enfermedad cardiovascular entre las distintas enfermedades inflamatorias inmune mediadas 5.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo cardiovascular establecidos en cada una de las enfermedades inflamatorias inmune mediadas 6.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo establecidos para las enfermedades inflamatorias inmune mediadas con la enfermedad cardiovascular 7.- Identificar patrones genéticos asociados al riesgo de enfermedad cardiovascular en las enfermedades inflamatorias inmune mediadas RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1.- En nuestra cohorte de pacientes con IMID, una mayor edad, una mayor duración de la enfermedad inflamatoria y el género masculino fueron los factores de riesgo cardiovascular asociados de forma independiente a todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 2.- La presencia de FRCV tradicionales se asoció de forma independiente al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. 3.- El lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerosa son las enfermedades inflamatorias inmune mediadas que presentan una mayor y menor prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular, respectivamente. La prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular tras ajustar por los factores de riesgo cardiovascular ha sido para el lupus eritematoso sistémico 4.5, la artritis reumatoide 1.3, la psoriasis 0.9, la enfermedad de Crohn 0.8, la artritis psoriásica 0.6 y la colitis ulcerosa 0.5. 4.- En un primer análisis de asociación de genoma completo, 17 loci de riesgo cardiovascular establecidos se han asociado de forma significativa con la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 4 de estos loci presentaron un efecto genético diferente entre las distintas enfermedades. Estos hallazgos confirman que las variaciones genéticas asociadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general también están asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Se ha demostrado por primera vez, que los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular se modulan por la presencia de una enfermedad inflamatoria inmune mediada. 5.- En un segundo análisis de asociación de genoma completo, 6 loci de riesgo establecidos para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmune mediadas se han asociado de forma significativa con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Cuatro de estas variantes fueron polimorfismos de un único nucleótido de riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y dos fueron marcadores asociados con la susceptibilidad a la artritis reumatoide. 6.- En un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo se han identificado 10 clústers genéticos fuertemente asociados al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. Dos de estos clústers están altamente enriquecidos con vías génicas previamente asociadas con la etiología de estas enfermedades, en concreto la vía del TNF-α y la vía del IFN-γ