Papel de las proteínas ABC en el tráfico de sustancias colefílicas en el compartimento núcleo-reticulo endoplasmático del hepatocito

Résumé

En este trabajo se ha investigado el intercambio de los ácidos biliares (ABs) entre el citosol y el núcleo en hepatocitos de rata y su localización intranuclear, observando que además de la difusión desde el citoplasma, debe haber otros mecanismos que determinen el contenido nuclear de los ABs, y confirmando que se concentran en regiones transcripcionalmente activas donde co-localizan específicamente con su receptor nuclear (NR), el FXR. El papel de las proteínas ABC en el transporte de sustancias endógenas y xenobióticos a través de la membrana plasmática del hepatocito ha sido ampliamente estudiado. En este trabajo se ha investigado la localización y función perinuclear de estos transportadores. En particular se ha descrito la presencia de la proteína MRP2 (ABCC2) en el compartimento formado por la envuelta nuclear y el retículo endoplasmático (N/RE) del hepatocito. La MRP2 intracelular es una proteína glicosilada y madura, y se propone que entre otras funciones, colabora con la enzima UGT1A1 en el transporte de bilirrubina conjugada al exterior del compartimento N/RE para su posterior secreción canalicular. Se investigó también el mecanismo por el que los glucocorticoides (GCs) son capaces de modificar la expresión de transportadores ABC y de enzimas y NRs implicados en la homeostasis de los ABs. El tratamiento con GCs reduce la expresión hepática del NR de ácidos biliares FXR tanto in vivo, en hígado de rata, como in vitro, en células hepáticas de origen humano. Los GCs presentan efectos agonistas a los de los ABs y otros ligandos de FXR sobre ciertos genes, mientras que sobre otros poseen efectos antagonistas. Se ha encontrado un efecto independiente de FXR sobre algunos genes diana de este NR, como el transportador OSTß y el represor transcripcional SHP. Descriptores: proteínas ABC, ácidos biliares (ABs), farnesoid x receptor (FXR), glucocorticoides (GCs), MRP2 (ABCC2), receptores nucleares (NRs), transporte núcleo-citoplasmático, UDP glucuronil transferasa 1A1 (UGT1A1).