Regulacion de locus ink4a/arf. Efecto de los inhibidores de deacetilasas de histonas y generacion de ratones modificados geneticamente

Résumé

El locus Ink4a/Arf tiene gran importancia en la defensa del organismo frente al cáncer. En concreto, sus miembros forman parte de las vías supresoras más importantes conocidas, Ink4a/Rb y Arf/p53. En este trabajo, hemos profundizado en la acción supresora del locus Ink4a/Arf investigando su regulación por drogas quimioterapéuticas y mediante la generación de nuevos modelos animales. En primer lugar, hemos investigado el efecto que tienen los inhibidores de desacetilasas de histonas (HDACIs) en la expresión de Ink4a y Arf. Los HDACIs regulan la expresión de un gran número de genes y exhiben una potente actividad citostática. Hemos observado que los HDACIs modulan transcripcionalmente la expresión de los miembros del locus Ink4a/Arf. Los HDACIs reprimen la expresión de Ink4a e inducen la expresión de Arf. Hemos observado que la asociación del factor de transcripción Sp-1 al promotor de Ink4a es necesaria para el efecto represor de los HDACIs sobre Ink4a. Por otro lado, hemos descubierto que la activación de Arf desarrolla un importante papel en la parada del ciclo celular inducida por HDACIs. Por último, demostramos que la acción antitumoral realizada por los HDACIs está mediada por la activación de Arf. Las consecuencias negativas que conlleva la pérdida funcional de Ink4a y Arf han sido ampliamente caracterizadas en el pasado. Se han generado diferentes modelos animales deficientes en Ink4a y/o Arf que se caracterizan por el desarrollo de tumores a edad temprana. Estamos interesados en estudiar los efectos beneficiosos frente al cáncer obtenidos por el aumento en la dosis génica de Ink4a y Arf. Para ello, hemos generado un modelo animal con una copia génica extra del locus Ink4b/Ink4a/Arf íntegro. Previo a este trabajo, en el laboratorio hemos generado líneas de ratones con copias génicas extra de p53. Este modelo "Súper p53" presenta resistencia incrementada al desarrollo de tumores sin verse afectados ot