Regulación de la expresión del inhibidor del ciclo celular p27 en miocitos lisos vascularesimplicaciones terapéuticas para el tratamiento de la patología cardiovascular

Resumen

Se acepta que la respuesta inmune juega un papel clave tanto en el inicio como durante la progresión de la arteriosclerosis. En presencia de estímulos pro-aterogénicos, las células circulantes inmunitarias (fundamentalmente monocitos y linfocitos) se adhieren a la pared arterial desencadenando una respuesta inflamatoria crónica caracterizada por la proliferación y migración celular excesiva. Esta actividad proliferativa y migratoria, que afecta tanto a los propios leucocitos en reclutados como a las células musculares lisas vaculares (CMLVs) de la túnica media, contribuye, significativamente a la acumulación de células en la placa de ateroma. Resultados recientes de nuestro laboratorio demuestran que la proteína supresora de crecimiento p27kip1 desempeña un papel clave en estos procesos (Díez-Juan and Andrés, 2001; Díez-Juan and Andrés, 2003; Díez-Juan et al., 2003b; Goukassian et al., 2001). Además, el fármaco rapamicina posee un potente efecto antiproliferativo y antimigratorio (Marks, 2003; Marks, 2003; Marx et al., 1995; Poon et al., 1996), siendo algunos de estos efectos dependientes de p27 kipI y otros independientes de este supresor de crecimiento celular. Así, nos propusimos profundizar en los mecanismos de regulación de la expresión de p27kipI que controlan la proliferación y migración de CML V s, determinar si la rapamicina es capaz de inhibir el desarrollo de la placa de ateroma en un modelo de arteriosclerosis experimental (y en caso afirmativo comprobar el posible requerimiento de p27KiPI) e identificar genes regulados por la rapamicina durante el proceso aterogénico utilizando la técnica de microarrays de cDNA. Nuestros resultados indican que diferencias intrínsecas en la expresión de p27KipI en CMLVs de aorta (ACMLVs) y de artéfiafermoral (FCMLVs), mediadas por diferencias intrínsecas en la expresión de p27KipI en CMLVs de aorta (ACMLVs) y de artéfiagermoal (FCMLVs), mediadas pro diferencia