Linfomas T periféricosestudio de marcadores histológicos, inmunofenotípicos y moleculares, y selección de terapia dirigida

Resumen

Los linfomas T periféricos (PTCLs) constituyen un grupo heterogéneo de entidades diversas entre las que se incluyen Linfoma T Angioinmunoblástico (AITL), Linfoma Anaplásico de células grandes (ALCL), Linfoma T-Periférico NOS (PTCL-NOS), Leucemia/linfoma T del aduto (ATLL), y neoplasias derivadas de células T y NK de tipo nasal (ENKTL). Todas ellas se caracterizan por un pronóstico muy pobre y escasa respuesta a los regímenes quimioterápicos convencionales. Esto se debe en parte a la dificultad diagnóstica que presentan debido a su heterogeneidad morfológica, y desconocimiento acerca de su etiopatogenia, ya que sus bases moleculares no se encuentran aún claramente definidas. De esta manera, surge la necesidad de identificar nuevos marcadores que permitan la aplicación de una terapia más dirigida y una mejora en el pronóstico de estos pacientes. En los últimos años las nuevas tecnologías de secuenciación han identificado mutaciones recurrentes, que podrían ser objeto de terapias dirigidas en estos pacientes, ya sea mediante el empleo de anticuerpos monoclonales o drogas dirigidas contra dianas precisas. El objetivo de esta tesis es el estudio de marcadores que permitan el diagnóstico y selección de terapia dirigida en Linfomas T Periféricos. El estudio se dividirá en tres puntos de interés y dianas terapéuticas, motivo de debate en los últimos tiempos: (1) reconocimiento de formas clincopatológicas específicas de Linfoma Anaplásico de Células grandes cutáneo primario (cALCL) y su diagnóstico diferencial, (2) expresión de CD30 en Linfomas T Angioinmunoblásticos y Linfomas T periféricos sin otra especificación y terapia dirigida con anti-CD30, y finalmente (3) estudio de mutaciones recurrentes y potenciales dianas terapéutcas en linfomas T cutáneos (CTCLs). El diagnóstico diferencial entre el linfoma anaplásico primario cutáneo y la afectación cutánea por parte de un linfoma anaplásico de células grandes sistémico conlleva importante decisiones terapeúticas y es un tema de debate actualmente. El objetivo del primer trabajo es el estudio de las características histológicas, inmunofenotípicas y moleculares de una corta serie de cALCL con translocación del locus IRF4-DUSP22, sugerida inicialmente como específica de los casos de linfoma primario cutáneo, con objeto de identificar rasgos histopatológicos que traduzcan la presencia del reordenamiento y selección de pacientes para la aplicación de terapias dirigidas. El segundo trabajo pretende estudiar detalladamente la utilidad de la inmunohistoquímica en la evaluación de la expresión de CD30 en los AITL y PTCL-NOS, con el fin de establecer criterios objetivos que permitan la selección de candidatos a recibir tratamiento con anti-CD30, únicamente aprobado hasta la fecha por la FDA para el tratamiento de linfomas de Hodgkin y Linfomas Anaplásicos de células grandes refractarios. Las nuevas alteraciones moleculares evidenciadas por los estudios de Expresión Génica (GEP) han conducido a una revisión de la clasificación de la WHO de los linfomas T, y han identificado la activación de numerosas vías de activación específicas de diferentes tipos de PTCL, y potencialmente bloqueables con fármacos ya existentes en el mercado hoy en día. El objetivo del tercer trabajo es la identificación de mutaciones recurrentes en CTCLs, rutas moleculares activadas y estudio de marcadores subrogados, así como el empleo potencial de inhibidores.