Programación metabólica asociada al exceso de grasa corporal. Efectos de la reversión de la dieta de cafetería (modelo de postcafetería) antes de la gestación sobre la descendencia y efectos directos de la dieta en ratas jóvenes

Resumen

El sobrepeso y la obesidad en la infancia y en la adolescencia se han asociado con un incremento en la tasa de mortalidad en edad adulta. Esto es más alarmante si tenemos en cuenta que la prevalencia de obesidad y sobrepeso en la infancia ha aumentado drásticamente en los últimos años. Además, la obesidad en la infancia no suele ser un trastorno benigno, pese a la creencia popular de que los niños con sobrepeso dejarán de tener este problema conforme avanza el crecimiento. Asimismo, también ha aumentado la incidencia de la obesidad en mujeres en edad fértil, lo que puede conllevar, no solo determinadas complicaciones durante el embarazo sino también trastornos en la salud de la descendencia, tanto a corto como a largo plazo. Existe una gran cantidad de recomendaciones nutricionales para disminuir la incidencia de riesgos durante el embarazo, con la finalidad de reducir el peso corporal antes del embarazo. Si bien, parece ser que no existe un consenso unánime en las recomendación de cómo y cuándo perder peso antes del embarazo. En todo caso, sí que es conveniente evitar la restricción calórica durante la gestación, ya que se sabe que esto puede producir efectos negativos en la descendencia. En esta tesis doctoral, el objetivo ha sido estudiar la programación metabólica asociada al exceso de grasa corporal tanto en etapas perinatales como en etapas tempranas. Por una parte, analizamos en ratas los efectos a corto plazo de la ingesta de una dieta obesogénica durante etapas tempranas. Por otro lado, quisimos determinar qué efecto produjo en la descendencia el que las madres hubieran pasado por un periodo de dieta de cafetería y obesidad aunque esté seguido de un periodo de reversión a dieta normal antes de la gestación. En la presente tesis hemos estudiado el efecto de la exposición a un corto periodo de una dieta obesogénica (dieta de cafetería) en ratas jóvenes macho. Hemos observado que este periodo corto de ingesta de dieta de cafetería, a pesar de no producir cambios aparentes en el peso corporal, induce una acumulación de grasa corporal comparado con los animales control. Además, los animales alimentados con dieta de cafetería, presentaron una alta ingesta energética, hiperleptinemia y una alterada expresión de Npy en hipotálamo, que refleja una disfunción en el control de la ingesta, así como una alteración en la respuesta metabólica a las condiciones de ayuno y alimentación, en tejidos claves implicados en la homeostasis energética (tejido adiposo blanco retroperitoneal y el hígado). Es conocido que la obesidad materna durante el embarazo y la lactancia predisponen a la obesidad y otros trastornos metabólicos en la descendencia en la edad adulta. En la presente tesis nos hemos planteado estudiar si los efectos perjudiciales esperados en la descendencia asociado a la obesidad dietética materna pueden ser revertidos con la eliminación de la dieta obesogénica en las madres antes de la gestación. Se ha utilizado principalmente la dieta de cafetería como dieta de engorde, ya que en ratas induce una hiperfagia persistente y el aumento de la ingesta de energía como resultado de la variedad, palatabilidad y la novedad de los alimentos disponibles, de manera similar a los hábitos alimentarios y costumbres poco saludables observados en humanos. Esta dieta de cafetería se administró a ratas hembras desde el día 10 al día 100 de edad. Al final del periodo de ingesta de dieta de cafetería las ratas presentaron mayor peso y grasa corporal que las controles. Un mes antes de la gestación se eliminó la dieta de cafetería, sustituyéndola por una dieta estándar (modelo postcafetería). Al eliminar la dieta de cafetería se produjo una disminución en el peso y la grasa corporal, aunque permanecieron aumentados en el momento del apareamiento con un 8% y 13% de diferencia respectivamente en comparación con el grupo control. Durante el periodo de lactancia no se encontraron diferencias en el peso corporal entre los grupos; sin embargo, las madres postcafetería presentaron durante la lactancia mayor contenido de grasa corporal y de leptina en suero y leche. A partir de la semana 9 de vida, las crías de madres postcafetería presentaron menor peso corporal que las controles. A las 15 semanas de edad las crías de madres postcafetería no presentaron alteraciones en los parámetros bioquímicos analizados. Además, estudiamos la respuesta metabólica a los cambios en las condiciones de alimentación/ayuno en crías de madres postcafetería a edades tempranas (26 días de edad). Observamos que las crías macho de madres postcafetería presentan una menor expresión de genes lipogénicos (Pparg, Srebf1y Fasn) y lipolíticos (Pnpla2) en el tejido adiposo retroperitoneal comparada con la de las crías de madres control. Las crías hembra de madres postcafetería presentaron una menor expresión hepática de genes implicados en la lipogénesis comparada con la de las hembras control, aunque la respuesta al ayuno no estaba alterada. Por tanto, si se elimina la dieta de cafetería un mes antes de la gestación en madres con obesidad dietética, aunque sin llegar a producirse una reversión completa del exceso de peso corporal, aparentemente se pueden prevenir los efectos perjudiciales de la obesidad materna en el metabolismo lipídico de sus crías. Más a largo plazo, los animales descendientes de madres del grupo postcafetería, tanto machos como hembras, presentaron una menor ingesta, ganancia de peso y un menor porcentaje de grasa corporal cuando son expuestas a una dieta obesogénica, comparado con las crías de madres control. Tras 2 meses de exposición a western diet las crías macho de madres postcafetería mostraron en el tejido adiposo blanco retroperitoneal, una disminución en la expresión de genes lipogénicos (Ppara, Srebf1, Fas), Pnpla2, Cpt1b, Insr, Lep y Mest, que no se observó en las crías de madres control. Además, también presentaron una menor expresión hipotalámica del neuropéptido orexigénico NPY, que puede explicar la menor ingesta observada en estos animales y una menor activación de la expresión de genes asociados a la lipogénesis hepática (Srebf1, Fas, Scd1) que puede explicar la menor acumulación de lípidos hepáticos observados en estos animales comparada con la de las crías de madres control. Por tanto, existe un fenómeno de programación metabólica, especialmente en la descendencia masculina, que podría ser atribuido a la eliminación de la dieta obesogénica a ratas con obesidad dietética un mes antes del embarazo, que ha generado un efecto protector en las crías en edad adulta frente a la ganancia de peso, acumulación de grasa, hiperfagia y acumulación hepática de lípidos aún después de la exposición a un ambiente obesogénico. Si lo pudiéramos trasladar a personas obesas que planifican quedar embarazadas, cabría recomendar una dieta equilibrada y la pérdida de al menos una parte del peso corporal durante unos meses antes de la gestación con el fin de que la descendencia goce de una programación metabólica saludable.