Estudio del efecto del ácido graso de diseño LP226 en un modelo murino transgénico de la enfermedad de Alzheimer (5XFAD)

Resumen

Introducción La Enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurodegenerativo más común durante el envejecimiento y para el que aún no se dispone de una terapia efectiva. La alta incidencia de la EA en individuos de edad avanzada, junto con el aumento progresivo de la expectativa de vida actual y el envejecimiento progresivo de la población, convierten a esta enfermedad en uno de los problemas sociosanitarios más importantes de nuestra época. Sin embargo, la etiología de esta enfermedad (probablemente multifactorial) sigue sin ser conocida. En los últimos años se ha relacionado el desarrollo de la enfermedad con alteraciones lipídicas, como el aumento de los niveles de colesterol y esfingomielina, o el descenso de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) omega-3, como el ácido docosahexaenoico (DHA). En este sentido, los tratamientos con DHA en modelos animales de la EA han sido muy prometedores. Sin embargo, los ensayos clínicos con DHA en humanos afectados por la EA han resultado poco concluyentes respecto a su eficacia farmacológica. Cabe indicar que recientemente se ha descrito la importancia de los derivados hidroxilados naturales del DHA, como las neuroprotectinas, en la acción que ejerce el DHA en el sistema nervioso, ya que estas neuroprotectinas actúan directamente como lípidos bioactivos. En base a todo esto, en este trabajo se presenta el LP226, un ácido graso hidroxilado sintético estructuralmente análogo al DHA, que persigue restaurar la homeostasis lipídica cerebral para el tratamiento de la EA. Contenido de la investigación Tras comprobar la seguridad del tratamiento agudo con LP226 en pez cebra y ratones, se estableció una dosis terapéutica segura y efectiva para el tratamiento crónico de ratones modelo de EA (5XFAD). La administración de LP226 en ratones 5XFAD permitió obtener una prueba de concepto del efecto neuroprotector del LP226, al revertir la pérdida de memoria espacial que experimentan los animales 5XFAD. A nivel molecular, el tratamiento con LP226 dio lugar a un aumento en las especies de fosfatidiletanolamina (PE) con PUFAs de cadena larga en el cerebro de los ratones 5XFAD. Estos cambios lipídicos se acompañaron de un descenso en la producción del fragmento C99 y del péptido β-amiloide (Aβ). Los cambios en el procesamiento amiloidogénico de APP vienen dados por la modulación de la actividad β-secretasa, presumiblemente debido a los cambios lipídicos de las membranas cerebrales. En paralelo, el tratamiento con LP226 dio lugar a una reducción de la pérdida sináptica y de la muerte neuronal, así como a una restitución de la proliferación neuronal adulta en el hipocampo en los mismos animales. En definitiva, estos cambios explicarían la recuperación de la memoria espacial que experimentaron los animales 5XFAD tras el tratamiento con LP226. Conclusión En conclusión, en este trabajo se demuestra la seguridad y eficacia del LP226, así como su potencial terapéutico en la EA. La variedad de efectos que ejerce el tratamiento con LP226 sobre los eventos neuropatológicos que acontecen en la EA lo sitúan como un buen candidato para el tratamiento de esta enfermedad, a la vez que sugiere que la hidroxilación de moléculas lipídicas sería una buena estrategia en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.