Estudio clínico-epidemiológico y molecular del temblor familiar

Resumen

A pesar de la evidencia epidemiológica de la existencia de un gran porcentaje de casos familiares de TE que sugieren que la etiología del TE tiene una base genética, las variantes identificadas hasta la fecha han tenido un bajo impacto, en cuanto a su volumen por lo que hay que considerar que un gran porcentaje de la heredabilidad del TE está todavía sin explicar.*Los trabajos realizados para esta tesis han estudiado este punto a partir de una encuesta epidemiológica de donde se extrajo una muestra clínica de casos familiares seleccionados y en la que se ha aplicado una robusta técnica de ultrasecuenciación masiva como es el WES (Secuenciación del Exoma Completo). Se pretendía además caracterizar la expresión fenotípica del temblor en cada una de las familias e identificar si existen rasgos clínicos comunes para cada una de las mutaciones/loci genéticos identificados, así como los límites fenotípicos de cada entidad molecular descubierta.* Los resultados permitieron cifrar la prevalencia global del Temblor Esencial en las personas mayores de 65 años de edad de nuestra población en el 4.8%. La prevalencia aumenta de forma significativa con la edad y no se encontraron diferencias en relación al sexo. Se ha identificado una mutación p.Trp26Stop en el gen ACMSD que segrega con la enfermedad en una familia con temblor mioclónico cortical y epilepsia. Este hallazgo apunta a que la vía de la kinurenina del metabolismo del triptófano estaría implicada en la patogénesis de esta entidad.Se han identificado dos mutaciones en familias con Temblor Esencial. La mutación p.Gly171Ala en el gen SORT1 que además de afectar a la expresión de su proteína codificante, sortilina, también afecta a los niveles de RNAm de su receptor, neurotrofina p75, que se conoce que está implicado en el daño cerebral, apoptosis y neurotransmisión GABAérgica inhibitoria en el SNC. La mutación p.Gly1537Ser en el gen SCN4A que produce una alteración en la cinética y en selectividad de la conducción de iones en el canal del sodio, facilitando la conductancia tanto del potasio como del amonio lo que podría contribuir al desarrollo del temblor y la epilepsia respectivamente. * La variabilidad fenotípica y genética observada en las familias estudiadas apoya la hipótesis que el temblor esencial, simple o complejo, no constituye una entidad única y que en su fisiopatología pueden estar implicados múltiples mecanismos tanto neurodegenerativos. Las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) y concretamente la secuenciación del exoma (WES) han demostrado una gran eficacia en el estudio de las correlaciones fenotipo-genotipo en familias concretas con presencia de varios miembros afectos y un patrón de segregación más o menos definido. Sin embargo, su rendimiento baja en los casos individuales consecuencia del gran número de variantes detectadas.