Desarrollo clínico de un nuevo medicamento inhibidor de la butirilcolinesterasa y selectivo de la monoamino-oxidasa-a (desoxipeganina)ensayos clínicos de farmacología humana (fase I) en voluntarios sanos

Resumen

El desarrollo de nuevas moléculas que finalmente puedan llegar a ser empleadas en la práctica clínica como fármacos con indicaciones concretas conlleva un largo camino (de años) y un arduo trabajo de investigación. En todo este desarrollo se ven implicados diferentes científicos (químicos, biólogos, farmacéuticos, farmacólogos clínicos, etc.) y lo mismo sucede en la evaluación del curso de las investigaciones por parte de las agencias reguladoras (Agencias del Medicamento, Ministerios de Sanidad, Comités Éticos, etc.).No obstante, a veces a pesar del esfuerzo y del tiempo invertido, no siempre se consigue el resultado esperado. En este trabajo se pretende exponer parte del desarrollo de una de estas nuevas moléculas que cada año comienzan su andadura dentro del campo de la investigación para la consecución de fármacos de uso en humanos. Objetivo: Mostrar parte del desarrollo (concretamente la investigación clínica) de una nuevo medicamento con propiedades inhibidoras de la butirilcolinesterasa y de farmacología humana llevados a cabo en una Unidad de Ensayos Clínicos. Como objetivo principal se trataría de determinar el comportamiento de este medicamento (desoxipeganina) en humanos. Fundamentalmente, se han estudiado aspectos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y excreción), farmacodinámicos (efecto sobre las constantes vitales, espacios del ECG) y de seguridad. Métodos: Se han diseñado y ejecutado de forma secuencial diferentes ensayos clínicos que permitieran en cada momento estudiar diversos puntos de interés o puntos críticos en el desarrollo de este nuevo medicamento (llamado desoxipeganina o abreviadamente DOP). Así, primero se diseñó un estudio de administración vía oral en dosis única y de escalada de dosis y después otro estudio de administración en dosis mútiple: estos dos primeros ensayos nos permitieron establecer la dosis y la pauta de administración más adecuada así como determinar la tolerancia en los sujetos participantes. A estos estudios le siguieron dos estudios de interacción con alcohol y con comida respectivamente. Resultados: Tras la realización de los ensayos los valores de los principales parámetros farmacocinéticos hallados y para las dosis más frecuentemente estudiadas (50 y 100 mg) han sido: Cmax = 153,69-315,89 ng/mL (DE: 42,49-83,66), AUC0-i = 950,45-1928,11 ng.h/mL (DE: 249,91-793,16), AUC0-t = 897,81-1886,34 ng.h/mL (DE: 243,42-682,21,16), tmax = 1,72-1,83 h (DE: 0,98-1,49) y t1/2 = 4,92-5,39 h (DE: 0,87-1,79). En cuanto a los resultados de farmacodinamia no se han observado alteraciones importantes de las constantes vitales (salvo algún episodio de hipotensión) y en el ECG se constata un ligero incremento del intervalo QTc al aumentar la dosis de DOP. Y respecto a la seguridad clínica y analítica predominan alteraciones de intensidad leves (fundamentalmente mareos acompañados de síntomas gastrointestinales, sintomatología del SNC y SNP, hiperbilirrubinemias y anemias). Conclusiones: Desoxipeganina se absorbe rápidamente, alcanzado su concentración máxima en un intervalo medio entre 1,5 y 2 horas, aunque con una gran variabilidad entre individuos. La magnitud (Cmax, AUC) de la biodisponibilidad de desoxipeganina en plasma es proporcional a la dosis administrada. Su eliminación mayoritaria es por la orina. El consumo concomitante de 20 g/día de alcohol no interfiere en la absorción de desoxipeganina. Así, no existen diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos cuando se comparan para cada una de las condiciones de tratamiento. La ingesta concomitante de una comida hipercalórica e hipergrasa interfiere parcialmente en la disponibilidad sistémica de desoxipeganina, retrasando la absorción del medicamento y produciendo una concentración máxima menor pero no hay diferencias en la disponibilidad absoluta ni en su metabolismo. En general la desoxipeganina se tolera bien y los efectos secundarios son los esperados para su perfil farmacológico. El efecto adverso mayoritario, típico y relacionado con la dosis se define como un episodio de mareo con cortejo vegetativo asociado.