Factores candidatos a modificar la edad de inicio en la enfermedad de Huntington

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo y heredable,poco frecuente, caracterizado por la manifestación de alteraciones motoras, cognitivasy psiquiátricas. Se trata de una enfermedad progresiva e incapacitante para la cualactualmente no existe cura, si bien la gravedad de los síntomas puede reducirseutilizando medicamentos y tratamientos complementarios que facilitan la vida delpaciente. Normalmente la enfermedad se manifiesta entre los 30 y 50 años de edad ysuele conducir a la muerte 15-20 años después de la manifestación de los primerossíntomas.Molecularmente, la patología está causada por la presencia de una expansión deltriplete CAG situado en el exón 1 del gen HTT, el cual genera, a su vez, un aumentode la longitud de la región de poliglutaminas en la proteína huntingtina mutada. Sesabe que existe una relación inversa entre, el número de repeticiones CAG del alelomutado (CAGmut) y la edad de debut de la enfermedad, si bien la magnitud de dichacorrelación varía entre estudios. Además del efecto del número de tripletes, diversostrabajos sugieren la existencia de otros factores genéticos y/o ambientales que podríanser responsables de cerca del 50% de la varianza en la edad de inicio (EI) noexplicada por CAGmut.Aunque algunos factores ambientales y genéticos han sido explorados y unos pocospropuestos como posibles modificadores de la EI, muy pocos han podido serconfirmados en estudios independientes. Los motivos de esta falta de reproducibilidadpueden ser diversos y en este trabajo se consideran varios de ellos, entre otros, ladiversidad de criterios que se aplican para determinar la EI de la enfermedad.El presente estudio parte de la hipótesis de que existen factores adicionales al tamañodel alelo CAGmut que modifican la EI, cuya naturaleza podría ser diversa: podríantratarse de genes que codifican proteínas que interaccionan con la huntingtina o queintervienen en los procesos moleculares implicados en la patología, o bien factores nodirectamente relacionados con genes, como la manifestación de otras patologías o eldesarrollo de formas de vida que confieren riesgo para la salud del paciente. Conocerla naturaleza de estas contribuciones permitiría avanzar en el conocimiento de lapatología y en un manejo más adecuado de la enfermedad. De ahí que se planteecomo objetivo general de este trabajo contribuir al conocimiento actual acerca de losfactores (distintos de CAGmut) que influyen en la edad de inicio de la EH.Para identificar tales factores, en este estudio se han realizado análisis de asociaciónconsiderando en cada paciente la información correspondiente al número derepeticiones del alelo CAGmut y EI, estimada mediante dos criterios: edad deaparición del primer síntoma característico de la enfermedad, cualquiera que sea (EIgeneral) y edad de aparición del primer síntoma motor (EISM). Para el trabajo, se hanutilizado dos colecciones independientes de muestras de pacientes, una procedentede los Hospitales de la Comunidad Autónoma Vasca y otra del proyecto REGISTRY,de la European Huntington¿s Disease Network (EHDN).En ambas colecciones se ha analizado el efecto de 119 polimorfismos (SNPs)seleccionados en diversas regiones de 20 genes candidatos que han sido elegidosporque sus productos proteicos interaccionan con la huntingtina, intervienen enprocesos moleculares que resultan alterados en la patología, o se encuentranfísicamente cercanos a otros genes de interés.Además, utilizando la colección procedente de los Hospitales de la CAV, se hacuantificado los niveles de transcripción de los genes asociados a fin de proponer, sies posible, algún mecanismo que explique funcionalmente la asociación detectada.Factores no genéticos, como la presencia en pacientes de EH de patologíasfrecuentes en la población general o la incorporación de hábitos poco saludables, hansido también analizados como potenciales factores modificadores de la EI de laenfermedad. Para ello, se han utilizado datos de una colección ampliada de pacientes,procedente del proyecto REGISTRY de la EHDN.Los resultados más destacables de este trabajo son que SNPs que pertenecen a 6genes (CASP8, GRIN2A, GRIN2B, ATF7IP, C12orf36 y E2F2) muestran valoressignificativos de asociación con la EI general. De ellos, un SNP del gen E2F2(rs2742976) mantiene su significación estadística en la colección de pacientes de laEHDN cuando se aplica la corrección de Bonferroni. Este SNP, situado en la regiónpromotora de E2F2, muestra relación con los niveles de transcripción del gen, lo cualpermite proponer una posible implicación del gen E2F2 en la enfermedad y un posiblemecanismo que relacione el SNP con la edad de inicio de la EH.En cuanto a factores no genéticos, el tabaquismo y la hipertensión arterial muestrantambién relación con la EI: el tabaquismo parece estar relacionado con un adelanto enel debut de la enfermedad, mientras que manifestar hipertensión antes del inicio de laEH parece tener cierto efecto protector.Aunque los resultados de este trabajo deberán ser confirmados en estudiosposteriores utilizando colecciones de pacientes con tamaños más elevados y/oensayos funcionales, creemos que el estudio desarrollado ha contribuido, aunque seade forma modesta, a un mejor conocimiento de la enfermedad de Huntington y, enconcreto, de los factores adicionales al número de tripletes CAGmut que puedenmodificar la edad de inicio.