Alteraciones del estado redox celular y del metabolismo lipídico inducidas por doxorrubicina y ferrilmioglobina en hepatocitos de rata

Abstract

Los radicales libres pueden reaccionar con constituyentes celulares modificando parámetros celulares y/o actuar como segundos mensajeros. Estudios realizados anteriormente demostraron que el tert-butilhidroperóxido (TBHP), un oxidante utilizado como modelo de estudio en el mecanismo de las alteraciones originadas por la acción de radicales libres, provoca en hepatocitos estrés oxidativo y liberación de ácido araquidónico (AA) al medio, así como incrementos intracelulares de diacilglicerol (DAG) y AA. El presente trabajo continúa la misma línea de investigaicón ampliando el estudio a otros oxidantes con mayor significado fisiológico que el TBHP. Así, se proponen dos modelos de especies radicalarias o generadoras de radicales libres: A,- La doxorrubicina, un anticancerígeno, capaz de atravesar la membrana plasmática del hepatocito y originar especies reactivas durante su metabolismo, que se han asociado con la toxicidad que produce. B,- La ferrilmioglobina (ferrilMb), una proteína hémica de naturaleza radicalaria, formada al reaccionar la metamioglobina con el H2O2 y que se ha detectado in vivo. El objetivo que se plantea es estudiar la influencia de los oxidantes anteriores sobre los parámetros indicativos de estrés oxidativo, la producción de mediadores lipídicos y las vías principales de estas acciones dentro de la célula, y como afectan al metabolismo y a la secreción lipídica en hepatocitos aislados de rata. De los resultados obtenidos cabe destacarlos siguientes. La doxorrubicina no produjo citotoxicidad en hepatocitos disminuyendo únicamente los niveles de GSH. La doxorrubicina aumentó los niveles intracelulares de DAG y ceramida, e indujo cambios en el estado de fosforilación proteica celular. El acúmulo de DAG en la célula se debe en parte a la activación de la fosfolipasa C específica de PIP2, y por otro lado, a la disminución dela síntesis hepática de glicerofosfolípidos y triacilglicéridos, de