Papel de la RM en la evaluación de respuesta tumoral al tratamiento combinado de agentes quimioterápicos y bevacizumab en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado

Abstract

En el cáncer de mama localmente avanzado (CMLA), la terapia sistémica adyuvante ha pasado a tener un papel relevante. Existen múltiples líneas de quimioterapia en el CMLA, aunque la respuesta a estas terapias adyuvantes no se da en todos los casos. Recientemente se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales contra el VEGF. Entre ellos, el bevacizumab (Avastin®) se ha mostrado como uno de los más prometedores. Varios estudios han confirmado que la adición de bevacizumab al tratamiento quimioterápico mejora el pronóstico de las pacientes con CMLA. Sin embargo, la administración de bevacizumab no está exenta de efectos secundarios. La resonancia magnética de mama con contraste intravenoso (RM-DC) de alta resolución temporal permite evaluar los cambios que ocurren en la vascularización tumoral, existiendo varios trabajos que han confirmado la utilidad de estos cambios en la valoración de respuesta a tratamientos neoadyuvantes. El objetivo de nuestro estudio fue valorar si la RM-DC puede ser utilizada para identificar los cambios secundarios al tratamiento con antiangiogénicos y determinar si esos cambios pueden considerarse como variables pronósticas de respuesta al tratamiento. También se analizó la reproducibilidad del protocolo y se evaluó si el efecto del bevacizumab y el de los tratamientos combinados es diferente en función del subtipo molecular tumoral y la expresión de Ki67. Se incluyeron 70 pacientes con CMLA, sin tratamientos previos. En primer lugar se les administró una dosis de bevacizumab. Después se les administró cuatro ciclos de tratamiento antiangiogénico y quimioterápico combinado (Bevacizumab + Docetaxel + Adriamicina). Finalmente, tras haber finalizado el último ciclo de neoadyuvancia se realizó el tratamiento quirúrgico de la lesión. El análisis histológico de la pieza quirúrgica, constituyó nuestro test de referencia para evaluar el grado de respuesta patológica. Se evaluaron el volumen tumoral, tipo de curva farmacodinámica y distintas variables farmacocinéticas (Ktrans, Kep, Ve, ABC90) en cada paciente, éstas últimas variables en un ROI que englobaba todo el tumor (R1) y en otro ROI que abarcaba el área de mayor permeabilidad tumoral (R2). Los valores basales de todos los pacientes fueron obtenidos en una RM-DC que se realizó antes de recibir ningún tratamiento. A 12 pacientes se les realizó una segunda RM-DC para evaluar la reproducibilidad del protocolo. Tras la administración del primer ciclo de bevacizumab se realizó una RM-DC para evaluar los cambios inducidos por el fármaco antiangiogénico. Después del último ciclo de quimioterapia se realizó otra RM para evaluar los efectos combinados del tratamiento neoadyuvante. Nuestro protocolo de RM-DC fue altamente reproducible para las principales variables farmacocinéticas. La administración aislada de bevacizumab produjo cambios en todas las variables estudiadas (volumen tumoral (-4%), curvas farmacodinámicas y variables farmacocinéticas en R1 Ktrans (-45%), Kep (-38%), Ve (-11%), ABC90 (-44%) y R2 Ktrans (-43%), Kep (-39%), Ve (-5%) y ABC90 (-45%) (p<0,05)), aunque estos no alcanzan diferencias deseables entre los dos grupos para ser utilizados como marcadores de respuesta tumoral. Encontramos diferencias en el efecto del bevacizumab en el Volumen extracelular (Ve) entre los subtipos moleculares en R2 (p=0,018). No las hallamos en ninguna variable en el análisis realizado en función de la expresión de Ki67. Tras la administración de cuatro ciclos de tratamiento combinado, se generaron cambios adicionales en todos los parámetros estudiados. Varias variables variaron de forma significativa entre los pacientes respondedores y no respondedores durante esta fase del tratamiento (Ve en el R2 (p=0,027) y volumen tumoral (p=0,043)), aunque esas diferencias no alcanzaron valores deseables para utilizarlas como predictores de respuesta patológica.