Análisis de bis(metiltio)gliotoxina como biomarcador para el diagnóstico de aspergilosis invasora. Validez de su detección serológica y distribución dentro del género aspergillus

Resumen

La aspergilosis invasora (AI) es una enfermedad grave, con una elevada morbimortalidad, de la que tienen lugar cada año 200.000 casos aproximadamente. Su diagnóstico precoz es difícil ya que no existe una única prueba que por sí sola dé lugar a un diagnóstico de certeza. Por ello, es necesario evaluar nuevos marcadores, con el fin de conocer la estrategia que permita el diagnóstico más precoz y de la forma más sensible y específica y que sirva para guiar las decisiones terapéuticas. En los últimos años ha aumentado el interés en los productos del metabolismo secundario de Aspergillus spp debido a su potencial utilidad como biomarcadores de AI. Uno de estos metabolitos es la bis(metiltio)gliotoxina (bmGT). Se conoce que diferentes especies de Aspergillus son capaces de producir bmGT. Además, puede detectarse en fluidos biológicos de pacientes en riesgo de AI de forma consistente. Continuando con dicha hipótesis, el objetivo de nuestro trabajo ha sido conocer la distribución de especies fúngicas capaces de producir bmGT y evaluar el rendimiento de la bmGT en el diagnóstico de AI. Nuestros resultados indican que la bmGT podría ser un biomarcador específico de AI ya que no es producido por otros géneros distintos de Aspergillus en cultivo líquido. Además, el análisis de sueros de pacientes con fungemia probada, muestra que la probabilidad de reactividad cruzada debida a otros géneros es remota y probablemente no influya en el rendimiento diagnóstico de la bmGT, el cual ha resultado ser mejor que el del galactomanano (GM), uno de los biomarcadores más utilizados en la práctica clínica. Sin embargo, parece que la combinación de ambos biomarcadores sería la mejor estrategia diagnóstica, obteniéndose un valor predictivo positivo del 100 % y un valor predictivo negativo del 97,5 %. Aun así, un resultado positivo de bmGT merece atención ya que según nuestros datos, se correlaciona con la mortalidad a los 30 días (OR 3,2; IC 95 %, 1,1 - 9,6; p = 0,03) y con la necesidad de un mayor número de antifúngicos para el manejo del paciente (OR: 5,68; IC 95 %: 1,61 - 19,99, p = 0,01). Finalmente, cabe destacar que no existe una diferencia significativa entre las cantidades de bmGT halladas de media en los pacientes con niveles terapéuticos y subterapéuticos de voriconazol, por lo que no parece que el tratamiento antifúngico sea una fuente de falsos negativos y que el aclaramiento de la toxina se vería influido por otros factores. Nuestros resultados son prometedores ya que la bmGT puede detectarse incluso en sueros de pacientes inmunocompetentes con AI. Sin embargo, son necesarios estudios en modelos animales que permitan conocer si los aislados de Aspergillus spp que no muestran capacidad de producir bmGT in vitro son capaces de producirla in vivo, así como estudios clínicos que evalúen la utilidad de la bmGT en la toma de decisiones terapéuticas en la práctica clínica diaria.