Inhibición de receptores celulares de tipo tirosina quinasa como estrategia terapéutica contra el glioblastoma multiforme

Zusammenfassung

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral más frecuente, agresivo y mortal. Los glioblastomas se caracterizan por su naturaleza altamente infiltrante, por desarrollar una proliferación muy rápida, y por presentar una alta resistencia intrínseca a los tratamientos. En la actualidad no existe una terapia efectiva para el tratamiento del glioblastoma multiforme y el pronóstico de estos tumores se considera de los más desfavorables, situándose el tiempo medio de supervivencia de los pacientes entre 9 y 14 meses desde el diagnóstico (Wen and Kesari, 2008; Ohgaki, 2009). En el terreno de la terapia oncológica se ha experimentando una rápida evolución hacia la llamada terapia dirigida frente a dianas o `Targeted Therapy¿. Esta modalidad de tratamiento utiliza fármacos que van dirigidos frente a dianas moleculares concretas que han demostrado desempeñar un papel crucial en la supervivencia, proliferación y/o capacidad invasiva de las células tumorales. Muchas moléculas que forman parte de cascadas o vías de transducción de señales son empleadas actualmente como dianas moleculares en el tratamiento del cáncer o se encuentran en fases avanzadas de ensayos clínicos. Los receptores celulares son claros ejemplos de dianas prometedoras y, en el caso del glioblastoma multiforme, algunos de estos receptores son de gran interés. En este trabajo se aborda la inhibición de rutas de transducción de señales como posible estrategia terapéutica en glioblastoma multiforme, a través de la inhibición de receptores celulares de tipo tirosina quinasa. En esta tesis se ha trabajado principalmente con cuatro líneas celulares de glioblastoma multiforme (LN-229, T98, U87 y A172) y se han seleccionado como dianas moleculares, tres receptores de tipo tirosina quinasa que han demostrado participar en la aparición y/o supervivencia de los glioblastomas, o en su recurrencia y capacidad invasiva. Estas dianas moleculares son el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor de los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) y el receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R). Sobre los citados modelos de glioblastoma multiforme hemos estudiado el efecto de la inhibición de estos receptores y hemos identificado los mecanismos moleculares implicados en estos efectos.