Mathematical models for glioma growh and migration inside the brain

Résumé

Los gliomas forman el subtipo más prevalente, agresivo e invasivo de tumores cerebrales primarios,caracterizados por una rápida proliferación celular y una ele- vada capacidad de infiltración. A pesar delos avances de la investigación clínica, estos tumores suelen ser resistentes al tratamiento; lasupervivencia media oscila en- tre 9 y 12 meses, siendo la recurrencia la principal causa de mortalidad.La migración y la invasión de los gliomas en el cerebro son fenómenos complejos y aún se decono- cenvarios de los mecanismos subyacentes que guían la progresión de estos tumores.En esta tesis, proponemos varios modelos matemáticos para estudiar diversos as- pectos de laprogresión del glioma en relación con las escalas microscópicas y macros- cópicas que caracterizan esteproceso. Considerar el carácter intrínsico multiescala de la evolución del glioma permite definir modelosbasados en sistemas dinámicos, ecuaciones cinéticas y EDP macroscópicas con diferentes rolesdependiendo de los fenómenos a estudiar. Uno de los objetivos principales de esta tesis es integrar datosbiológicos y clínicos con los modelos matemáticos. Los datos experimentales utiliza- dos se han obtenidode imágenes por resonancia magnética, de imágenes con tensor de difusión del cerebro humano y deanálisis de inmunofluorescencia in-vivo de dis- tribuciones de varias proteínas en Drosophila, un modelofiable para el estudio de la dinámica del glioblastoma.Analizamos las características de anisotropía del tejido nervioso, utilizando los datos del tensorde difusión, y la influencia de la estructura de las fibras en la dinámica de las células tumorales.Mostramos cómo la red de fibras guía la migración celular a lo largo de rutas preferenciales,reproduciendo los patrones ramificados y heterogé- neos típicos de la evolución del glioma; asimismo,demostramos cómo los tratamien- tos multimodales pueden reducir este comportamiento.Estudiamos la interdependencia entre la acidez del microambiente y la vasculari- zación en elproceso de angiogénesis tumoral. Para ello, construimos un modelo capaz de reproducir la influencia deestos mecanismos en el desarrollo de la heterogeneidad intratumoral y de características típicas de laprogresión del glioma relacionadas con la hipoxia (e.g. la necrosis). Este estudio permite formular unaclasificación de los tumores basada en el nivel de necrosis, así como la investigación de terapias multimodalesque incluyan efectos anti-angiogénicos.Investigamos la influencia de las protrusiones celulares desde una perspectiva no local.Analizamos su rol en el fenómeno de la guía por contacto y en la manifestación de efectos colaborativoso competitivos entre dos estímulos que determinan cambios de dirección de la velocidad celular.Utilizando el análisis experimental de las distribuciones de varias proteínas, eva- luamos larelación de las protrusiones celulares con las integrinas y las proteasas como principales mecanismos deprogresión del glioblastoma. Mostramos cómo las interac- ciones bioquímicas y biomecánicas de estosagentes dan como resultado el desarrollo de frentes de propagación tumoral, que pueden presentar unaevolución dinámica y heterogénea en relación a los cambios ambientales.