Involvement of Class IA phosphoinositide 3-kinase (PI3K) in cell division and DNA repair

Résumé

El papel de la PI3K de clase IA en crecimiento y entrada en ciclo celular está bien descrito. Además de su activación en fase G1 temprana, la PI3K también se activa en fase G1 tardía y resulta esencial para la transición G1/S. Sin embargo, el mecanismo de activación y el papel que juega en la transición G1/S no se conoce y parte de nuestro trabajo ha sido estudiar la activación y función de PI3K en este proceso. Nuestras observaciones indican que Ras y Tyr- quinasas inducen la activación de PI3K en la fase G1 tardía. La inhibición de la actividad de PI3K en este estadío provoca una disminución en la expresión de c-Myc y ciclina A, alteración de la actividad Cdk2 y reducción en el reclutamiento de MCM2 a la cromatina. La activación condicional de c-Myc en fase G1 tardía o la expresión de un mutante de c-Myc resistente a degradación contrarresta la inhibición de PI3K en fase G1 tardía y restaura la entrada en fase S. Por ello concluimos que las Tyr quinasas y Ras colaboran para inducir el segundo pico de activación de PI3K en fase G1, el cual media el inicio de la síntesis de ADN estabilizando la expresión de c-Myc.