Estudio genético clínico y molecular de epilepsias familiares

Resumen

Esta tesis está dirigida al estudio de epilepsias familiares. La búsqueda y caracterización clínica de estas familias ha sido una herramienta fundamental en la investigación en genética de las epilepsias. Aunque la mayoría de las epilepsias presentan una herencia compleja, una minoría de familias presenta una herencia monogénicas o en la que existe un gen dominante. Es el estudio de estas familias lo que ha permitido mediante el análisis de ligamiento con marcadores genéticos la identificación de genes implicados en las distintas formas de epilepsia. La mayoría de estos genes codifican subunidades de canales iónicos y de receptores de neurotransmisores implicados en la excitabilidad neuronal. El efecto de las mutaciones en estos genes es habitualmente un cambio en las propiedades dinámicas del canal iónico/receptor y en ocasiones en la expresión de estas proteínas en la membrana neuronal, cambios que conducen a la hiperexcitabilidad neuronal y a las crisis. De todas las familias identificadas en nuestro laboratorio (más de 50) he escogido tres de especial interés que son las que desarrollaré a lo largo de este trabajo. Estas familias son: Familia AAE Se trata de una familia con una epilepsia mioclónica fotosensible asociada a crisis parciales versivas y frecuentes estados epilépticos que representa un nuevo síndrome epiléptico. El estudio genético clínico en esta familia permitió sospechar una herencia materna y dirigir el análisis genético molecular hacia la identificación de una variación del ADN mitocondrial asociada a esta nueva forma de epilepsia. Familia EIG-24 Se trata de una familia con una epilepsia generalizada con crisis febriles plus o GEFS +. El interés de esta familia reside de una parte en la descripción clínica ya que es una familia de gran tamaño en la que se observó una asociación con muerte súbita y de otra parte en la identificación de una nueva mutación en el gen codificante de la subinidad alfa-1 del canal de sodio cerebral (SCN1A). Familia ED-HNP Se trata de una familia con una epilepsia sintomática a una heterotopia nodular periventricular y un síndrome de Ehlers-Danlos. La asociación clínica familiar de ambos trastornos no era conocida hasta el momento. El análisis molecular evidenció una nueva mutación en el gen de la filamina (FLNA) segregando con ambos fenotipos. Esta familia ha sido motivo de una publicación y de la descripción posterior de otras familias similares.