Analisis y evaluacion del riesgo cardiovascular y gastrointestinal de los antiinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos y no selectivos de ciclooxigenasa 2

Resumen

1 . - Antecedentes y estado actual del tema. Justificación, interés y originalidad del tema Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más utilizados en la actualidad. Su principal indicación es el tratamiento del dolor tanto agudo como crónico. Actúan inhibiendo las dos formas de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Su efecto analgésico y antiinflamatorio está principalmente relacionado con la inhibición COX-2 mientras que la inhibición COX-1 está implicada en los efectos adversos gastrointestinales de los AINE. El desarrollo de fármacos inhibidores selectivos COX-2 (COXIB) comenzó en la década de los años 90 como un intento de evitar la toxicidad gastrointestinal de los AINE “clásicos”. Esta selectividad de acción es un concepto teórico que podría no tener concordancia con los resultados de la práctica clínica habitual. Si bien los primeros ensayos confirmaron que los COXIB tenían una eficacia analgésica similar y menor toxicidad gastrointestinal, en la actualidad, diversos estudios muestran un riesgo gastrointestinal similar o superior a los AINE tradicionales en la práctica clínica. El riesgo cardiovascular de los AINE adquirió especial importancia cuando los resultados preliminares del estudio APPROVe pusieron de manifiesto los accidentes cardiovasculares provocados por rofecoxib. Sin embargo, a día de hoy, no se conoce con exactitud el mecanismo a través del cual se producen los eventos cardiovasculares y únicamente podemos presentar las diferentes hipótesis cuya combinación podría explicar el aumento del riesgo cardiovascular por los AINE: el efecto pro-trombótico y el aumento de la presión arterial. El aumento del RCV asociado a los AINE se observó por primera vez en el año 2000 en el ensayo VIGOR (rofecoxib vs naproxeno en pacientes con artritis reumatoide), donde la incidencia de infarto agudo de miocardio fue cuatro veces superior en el grupo tratado con rofecoxib. Este ensayo suscitó un amplio debate sobre si las diferencias de riesgo observadas se debían a un efecto cardioprotector del naproxeno, más que a un efecto nocivo de rofecoxib. Posteriormente, con la publicación de los resultados del estudio APPROVe (rofecoxib vs placebo en prevención de pólipos de colon), se observó que el RCV de los pacientes tratados con rofecoxib era 2 veces superior al de los tratados con placebo. Como consecuencia, rofecoxib fue retirado del mercado mundial en 2004 por parte del laboratorio fabricante. Desde entonces se han publicado numerosos estudios y meta-análisis con el fin de investigar el efecto sobre el RCV tanto de los AINE tradicionales como de los COXIB, y también las Agencias Reguladoras Europea y Española han emitido notas informativas al respecto. La más reciente, publicada el 13 de abril de 2015, informa sobre el RCV de ibuprofeno a dosis de 2400 mg/día, recomendando como dosis máxima 1200 mg/día. Sin embargo, la heterogeneidad de los estudios y de los resultados obtenidos no permite obtener una conclusión firme. De esta forma, ante la posible relación entre AINE-aumento RCV y la actual presencia en el mercado español de los COXIB celecoxib, etoricoxib y parecoxib con mecanismo de acción idéntico al retirado rofecoxib, parece necesario responder a la pregunta sobre la posibilidad de la existencia de efecto de clase entre los COXIB y el incremento del RCV. Por otro lado, la persistente duda sobre la seguridad gastrointestinal de los inhibidores selectivos de la COX-2 pone de manifiesto la necesidad de más estudios que confirmen o disipen definitivamente la incertidumbre que recae sobre este grupo de fármacos. 2 . – Objetivos de la investigación Nuestra hipótesis de trabajo en base a la revisión de la bibliografía existente hasta el momento consta de dos partes: a/ el riesgo cardiovascular de los COXIB es superior al de los AINE no selectivos b/el riesgo de efectos adversos gastrointestinales de los COXIB es inferior al de los AINE tradicionales A partir de esta hipótesis se establecieron los objetivos de la presente tesis doctoral: 1. Objetivo general: Establecer el riesgo cardiovascular y gastrointestinal de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 a partir, por un lado, de la revisión de los estudios epidemiológicos publicados hasta el momento y su análisis a través de una técnica meta-analítica y, por otro lado, a partir de la revisión de las bases de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) y del Uppsala Monitoring Centre (VigiBase) y su análisis a través de un estudio caso/no caso. 2. Objetivos específicos: Comparar el riesgo cardiovascular de los COXIB con el de los AINE tradicionales y analizar si los datos obtenidos a partir de los estudios observacionales coinciden con los datos obtenidos a través del sistema de notificación espontánea. Estudiar la influencia de la dosis utilizada y del riesgo cardiovascular basal de los pacientes en la toxicidad cardiovascular de los COXIB. Comparar el riesgo gastrointestinal de los COXIB con el de los AINE clásicos y analizar si los datos obtenidos a partir de los estudios observacionales coinciden con los datos obtenidos a través del sistema de notificación espontánea. Estudiar el efecto de la medicación concomitante en el riesgo gastrointestinal de los COXIB. 3 . – Método El desarrollo de esta tesis doctoral por compendio de publicaciones sobre el riesgo cardiovascular y gastrointestinal de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 se ha basado en la realización de los siguientes 3 artículos: - Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Classical and Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Meta-analysis of Observational Studies. El objetivo es analizar a través de un meta-análisis de estudios observacionales, el riesgo cardiovascular de los AINE, tanto COXIB como AINE clásicos (excluyendo AAS) frente a no tratamiento antiinflamatorio.Para el desarrollo del estudio, la búsqueda bibliográfica fue realizada en las bases de datos Medline y Embase, seleccionando los estudios observacionales de cohorte y caso-control que mostraban el RCV en forma de riesgo relativo,odds ratio, hazard ratio o incidencerate ratio asociado a AINE frente a no expuestos. Se calculó el riesgo relativo ponderado y el intervalo de confianza 95% para todos los AINE conjuntamente y de forma individual. - Cardiovascular and gastrointestinal safety of selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a case/non-case study. Estudio observacional con un diseño caso-no caso a partir de la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) y la base de datos del Uppsala Monitoring Centre (VigiBase). El objetivo es analizar una posible desproporcionalidad entre las reacciones adversas cardiovasculares y gastrointestinales notificadas relacionadas con el uso de COXIB y AINE no selectivos en ambas bases de datos de farmacovigilancia. A través de la realización de este estudio se pretende comparar si los datos obtenidos a través de los ensayos clínicos y los estudios observacionales coinciden con los datos obtenidos a través del sistema de notificación espontánea, los cuales reflejan las reacciones adversas de los medicamentos en condiciones reales de utilización. - Gastrointestinal safety of coxibs. Systematic review and meta-analysis of observational studies on selective inhibitors of cyclooxygenase 2. El objetivo del meta-análisis es revisar la evidencia publicada sobre el uso de los COXIB y evaluar el riesgo de efectos adversos gastrointestinalesfrente a no tratamiento antiinflamatorio. Para la realización del estudio fueron utilizadas las bases de datos de bibliografía biomédica Pubmed y Embase. Fueron seleccionados los estudios observacionales de cohorte, caso-control, caso-control anidados y de casos cruzados que mostraban el riesgo de efectos adversos gastrointestinales en forma de riesgo relativo,odds ratio, hazard ratio o incidencerate ratio asociado a COXIBfrente a no expuestos. Se calculó el riesgo relativo ponderado y el intervalo de confianza 95% para todos los COXIB conjuntamente y de forma individual. 4 . – Conclusiones 1. Se ha encontrado riesgo cardiovascular significativo tanto con los COXIB como con los AINE clásicos, siendo muy similar en ambos grupos, lo cual no parece confirmar que exista una clara ventaja en los AINE clásicos respecto a los COXIB en su uso en pacientes con riesgo cardiovascular. 2. Dicho riesgo cardiovascular con los COXIB parece ser corroborado por la desproporcionalidad encontrada en las bases de datos FEDRA y Vigibase, mientras que con los AINE clásicos no se ha encontrado desproporcionalidad en dichas bases de datos. 3. El riesgo cardiovascular con los COXIB sería elevado incluso a dosis bajas y en sujetos con riesgo cardiovascular basal bajo. 4. Por principios activos, el riesgo parece ser más elevado con rofecoxib, seguido de diclofenaco, etoricoxib, ibuprofeno, naproxeno y celecoxib. 5. Se ha encontrado riesgo gastrointestinal con los COXIB, pero inferior al de los AINE clásicos. Sin embargo, podría no haber diferencia entre los COXIB y AINE clásicos en cuanto a la aparición de síntomas de intolerancia gastrointestinal según los resultados del estudio caso/no-caso. 6. La existencia de desproporcionalidad entre los COXIB y acontecimientos gastrointestinales graves en Vigibase, respaldaría la existencia del posible riesgo gastrointestinal con los COXIB, lo cual no parece confirmar que exista una clara ventaja en el uso de estos fármacos respecto a los AINE clásicos en pacientes con riesgo gastrointestinal. 7. El riesgo gastrointestinal de los COXIB podría ser menor si de utilizan junto con un tratamiento gastroprotector. Por otro lado, la administración concomitante de fármacos antiagregantes y/o anticoagulantes podría aumentar el riesgo gastrointestinal. 8. Entre los COXIB, por principios activos, el riesgo podría ser especialmente elevado para etoricoxib, casi el doble que con los AINE clásicos. También es elevado para rofecoxib y celecoxib.