Caracterización de pacientes controladores del VIHMecanismos implicados en el control espontáneo del VIH y virus de la hepatitis C

Abstract

Los controladores del VIH son un grupo minoritario (<1%) de pacientes capaces de mantener viremias muy bajas o indetectables en ausencia de tratamiento antirretroviral durante largos periodos de tiempo. El estudio de este grupo de sujetos es muy importante, puesto que pueden servir como un modelo natural de cura funcional del VIH. Sin embargo, de todos los estudios realizados en grandes cohortes se desprende la idea de que existe gran heterogeneidad dentro del conjunto de controladores. Por lo tanto, en los trabajos desarrollados en esta Tesis Doctoral se han examinado distintas fuentes de heterogeneidad que nos ha permitido identificar fenotipos extremos dentro de los controladores, lo cual nos acerca a encontrar el grupo de sujetos que se ajusta mejor al modelo de cura funcional del VIH. Se ha descrito la tasa de desarrollo de Eventos no SIDA y su distribución en sujetos de la Cohorte Controladores de la Red de Investigación en SIDA (ECRIS). Hemos identificado el fenotipo extremo de controladores “Long Term Non-Progressor (LTNP-C)”, que se corresponde con aquellos sujetos que conservan niveles sostenidos de linfocitos T CD4 por encima de 500 células/mm3 durante al menos 7 años desde el diagnóstico VIH, basándonos en dos factores genéticos: el genotipo HLA-B*57 y polimorfismos asociados a IFNλ4. También hemos descrito el perfil de coinfección con Virus de la Hepatitis C (VHC) en la cohorte ECRIS. De este estudio observamos que los controladores tienen tasas de aclaramiento espontáneo del VHC mayores que sujetos no controladores y pudimos identificar otro fenotipo extremo, los supercontroladores, que son controladores del VIH que simultáneamente, aclaran espontáneamente el VHC. Valiéndonos de este modelo examinamos mecanismos inmunológicos asociados a este extraordinario fenómeno. Realizamos un análisis exhaustivo de respuesta inmunológica adaptativa frente al VIH y al VHC, así como un inmunofenotipado de células de la respuesta innata, tanto en sangre periférica como en ganglio linfático. Entre los elementos involucrados en la inmunidad innata, destacamos el papel de las células plasmacitoides dendríticas (pDCs) en el control espontáneo del VIH y VHC. Nuestros datos sugieren que este tipo celular es una potencial diana terapéutica ya que se puede modular su capacidad antiviral directa, demostrado en experimentos in vitro. Además, se puede promover un estado de maduración que fomente una comunicación con la inmunidad adaptativa. Asimismo, hemos observado su potencial implicación en la recuperación de respuestas T CD8 foliculares en ganglio linfático vía comunicación con otras células dendríticas y vía eje PD1/PDL1. Por todo ello, el estudio de estrategias inmunomoduladoras enfocadas a la pDC podría ser esencial para el desarrollar estrategias que consigan la cura funcional del VIH, así como el desarrollo de vacunas antivirales, tanto para VIH como para VHC.