Mejora de los déficits conductuales asociados con el envejecimiento fisiológico en roedores a través de la modulación de diversos sistemas de neurotransmisiónmecanismos de neuroprotección

Resumen

Durant l’envelliment es produeixen al cervell modificacions anatòmiques i fisiològiques que causen dèficits cognitius (memòria i aprenentatge) i afectius (predisposició a la depressió). Àrees com el còrtex prefrontal (memòria de treball) i l’hipocamp (memòria declarativa) son de les més afectades per l’envelliment i els seus dèficits son clarament visibles a nivell conductual. Estudis previs del nostre grup d’investigació mostraren que durant l’envelliment es produeix una reducció dels nivells cerebrals de la proteïna multifuncional FADD (Fas-Associated protein with Death Domain), proteïna que participa en la regulació del destí cel·lular (balanç mort-supervivència cel·lular), en individus amb demència clínica, postulant per tant a la proteïna FADD com un bon biomarcador del deterior cognitiu associat a l’envelliment. En aquest context, el primer objectiu de la tesi va ser caracteritzar durant l’envelliment l’aparició dels dèficits conductuals en rosegadors (rates i ratolins), tant a nivell cognitiu (test de Barnes, laberint de 8 braços) com afectiu (test de natació forçada, preferència a sacarosa, camp obert), així com l’expressió de la proteïna FADD. Els resultats (Article I) mostraren els esperats dèficits conductuals a nivell cognitiu i afectiu, així com una disminució de FADD regió-específica (efectes a l’hipocamp), el que recolza el possible paper de FADD en els dèficits conductuals associats a l’envelliment. Els següents objectius de la tesi avaluaren les millores d’aquests dèficits propis de l’envelliment mitjançat tractaments amb fàrmacs procognitius i/o antidepressius capaços de regular la proteïna FADD i que actuen en diversos sistemes de modulació (serotoninèrgic, noradrenèrgic i imidazolínic), amb resultats diversos. El tractament agut amb l’agonista del receptor 5-HT1A, 8-OH-DPAT (Article I), va millorar la resposta cognitiva a totes les edats avaluades, va mostrà un efecte antidepressiu en rates envellides, i va disminuir els nivells de FADD per davall dels produïts per l’envelliment, recolzant el paper beneficiós del tractament amb 8-OH-DPAT en un ampli rang d’edats, incloent l’envelliment. D’altra banda, el tractament repetit amb el fàrmac UK-14304, un agonista del receptor adrenèrgic 2, va produir una millora cognitiva en rates envellides que va correlacionar amb un increment dels nivells de FADD a l’hipocamp (Article II). Aquests resultats recolzen novament el possible paper de la proteïna FADD en la resposta cognitiva durant l’envelliment. Els tractaments amb 2-BFI i tracizolina, dos fàrmacs agonistes del receptor imidazolínic I2, no varen produir millores cognitives en rates envellides. Encara que el tractament agut amb 2-BFI va induir un efecte antidepressiu en rates envellides (Article III). Finalment, l’estudi exploratori (rates joves adultes) del possible paper antidepressiu del fàrmac I2, LSL 60101 (Article IV) no mostrà cap efecte a nivell conductual ni neuroquímic, resultats que es sumen a la literatura contradictòria existent damunt el efectes beneficiosos en aquest camp d’estudi dels lligants I2. Aquests resultats demostren l’efectivitat de l’ús de rosegadors per modelar els dèficits conductuals propis de l’envelliment, així com altres alteracions neuroquímiques (disminució de FADD). A més suggereixen que l’augment de FADD produït per un tractament repetit podria indicar una reversió de la disminució d’aquesta proteïna amb l’edat, ja que aquesta correlacionà amb una millora cognitiva (Article II), al contrari del que indicaria la seva modulació aguda (disminució de FADD com a índex de neuroplasticitat en rates joves i velles). En conjunt, aquest resultats recolzen el paper de la proteïna FADD a l’hipocamp als processos de deterior cognitiu associats a l’envelliment, i proposen diversos tractaments farmacològics amb cert potencial per millorar aquests dèficits, així com per regular la proteïna FADD, que podràn servir de punt de partida per futurs estudis que aprofundeixin en el paper de FADD en l’envelliment.