Mecanismos reguladores de las células madre neuralesImplicación en los procesos de envejecimiento y cáncer

Resumen

Las células madre adultas son la fuente regeneradora de los distintos tejidos del organismo y tienen como papel fundamental el mantenimiento de la función tisular así como la de responder a distintos tipos de estreses. Cuando se produce un daño en un tejido, son activadas y emigran desde sus nichos hasta el lugar que tienen que reparar. Sin embargo, si se desregulan, pueden desencadenar enfermedades tales como cáncer o enfermedades relacionadas con el envejecimiento. En este trabajo se han estudiado diferentes mecanismos moleculares implicados en la regulación de la células madre neurales (NSC) en los procesos de envejecimiento y Glioblastoma Multiforme (GBM). Se ha determinado que el factor de transcripción SOX9, necesario en el desarrollo de la cresta neural y el establecimiento del linaje neural durante el desarrollo embrionario, está implicado en el mantenimiento de las NSC en edad adulta donde juega un papel fundamental regulando su capacidad de crecimiento y auto-renovación. Los niveles de SOX9 disminuyen con el envejecimiento de las NSC tanto in vivo como in vitro. Hemos determinado que la reactivación de SOX9 recupera este declive en la actividad de las NSC asociado al envejecimiento. Además, estos datos se correlacionan con el retraso en el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento observado en el modelo murino Ink4a/Arf/p53, donde elevados niveles de SOX9 junto con otros marcadores de células madre, mantienen la actividad de las NSC. De manera particular, describimos que SOX9 activa el proceso de autofagia, de forma más específica la mediada por chaperonas (CMA), y que esta activación desencadena la inactivación de la vía p38-MAPK por medio de la degradación de MKK6. Identificamos que SOX9 es un biomarcador de juventud implicado en el envejecimiento de las NSC. Por otro lado, SOX9 tiene un papel oncogénico en GBM regulando la actividad de las GSC. De manera similar a la relación observada en envejecimiento, se ha identificado que existe correlación inversa entre SOX9 y uno de los reguladores esenciales de la vía p38-MAPK, MKP1. Opuesto a lo que se conoce en otro tipo de tumores, hemos determinado que pacientes con GBM presentan niveles elevados de MKP1. Por otro lado, líneas GSC procedentes de pacientes expresan bajos niveles de MKP1, que aumentan bajo condiciones de diferenciación. En este contexto, y con el fin de determinar su función en GBM, se ha determinado que la activación ectópica de esta fosfatasa induce diferenciación de las GSC. Esto se correlaciona por un lado, con un retraso o ausencia de formación de tumores in vivo, y por otro, con una mayor supervivencia de los pacientes con GBM con niveles elevados de MKP1. Adult stem cells are the source for regenerating the different tissues of the organism and