Estudio de los mecanismos neurodegenerativos relacionados con el estrés de retículo endoplasmático y los receptores de ácido grasos libres en la enfermedad de Alzheimer

Resumen

Resumen La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa irreversible que se manifiesta por una pérdida de memoria a corto plazo, desorientación e incapacidad para aprender tareas nuevas. A pesar de las muchas investigaciones llevadas a cabo para conocer con exactitud los procesos moleculares que conducen finalmente a la degeneración neuronal en la EA, no se ha llegado a conclusiones claras que permitan el desarrollo de nuevos tratamientos o de nuevas dianas terapéuticas. En este trabajo, hemos estudiado en profundidad uno de los mecanismos patológicos que parece intervenir en la muerte neuronal y en la perdida sináptica asociada a la EA, como es el estrés de retículo endoplasmático (RE), también hemos abordado por vez primera, la implicación de una familia de receptores de ácidos grasos libres en el proceso patológico y su posible consideración como una diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La acumulación progresiva de proteínas anómalas, como la proteína tau en los ovillos neurofibrilares o el péptido beta amiloide (Aβ) en las placas seniles, constituye una de las principales marcas patológicas de la enfermedad siendo además la responsable de inducir un estrés de RE frente al cual se desencadena la denominada respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) en las células. El análisis de las vías de señalización implicadas en esta respuesta celular demostró el efecto neuroprotector de dos ácidos fenilos, ácido fenilbutirato y ácido fenilvalerato, a través de la regulación negativa de los mecanismos involucrados en la UPR, en un modelo de neurodegeneración inducido por estrés de RE mediante el tratamiento con tunicamicina de la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Los trastornos del metabolismo lipídico así como los cambios en la composición lipídica de la membrana plasmática también influyen de manera significativa en la pérdida sináptica y la disfunción cognitiva que se observa en la EA. A pesar de la importancia de los ácidos grasos libres en el cerebro poco se conoce acerca de su señalización en células neuronales, salvo que median su acción a través de receptores de ácidos grasos libres como GPR40 y GPR41. El análisis de los niveles de RNAm de GPR40 en cultivos primarios corticales e hipocampales de ratón (C57BL6) y en células SH-SY5Y, confirmó la expresión de este receptor en estas células demostrando además la posible participación de este receptor en la vía de activación del factor de transcripción CREB, involucrado en procesos de aprendizaje y memoria. Finalmente y para caracterizar la implicación de GPR41 en los procesos patológicos que se producen en la EA, hemos generado un ratón doble transgénico que sobreexpresa la proteína APP humana con la mutación sueca asociada a una forma familiar de EA (APPswe) y que es knockout para GPR41. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que los ratones GPR41-/-/APPswe, además de no presentar ninguna anomalía ni alteración sináptica, carecen de patología tau y acúmulos de Aβ, a pesar de sobreexpresar la APPswe. Todo lo cual, sustenta la carencia de déficit cognitivo en el laberíntico acuático de Morris observada en nuestro modelo de ratón en comparación con los ratones APPswe de su misma edad. La caracterización del estrés de RE como mecanismo involucrado en la degeneración neuronal de la EA, así como del ratón GPR41-/-/APPswe, nos permite identificar nuevas dianas terapéuticas que podrían ser útiles a la hora de diseñar tratamientos específicos para esta enfermedad neurodegenerativa.