Generación de un modelo murino de tumores orales a través del estudio del papel de la quinasa Akt en la homeostasis epitelial y en los procesos tumorigénicos

Resumen

PKB/Akt es una serina-treonina quinasa frecuentemente sobreactivada en numerosos tipos de cáncer humano, incluyendo los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (HNSCC). Su papel en la tumorigénesis murina, particularmente en los tumores epiteliales, ha sido demostrada en los últimos años. Sin embargo, su función en la homeostasis epidérmica no está tan bien establecida. Con el fin de investigar ambos aspectos de la función de Akt en las células epiteliales, generamos ratones transgénicos para AktWT y para una forma constitutivamente activa de la proteína mediante miristoilación (myrAkt) en la capa basal de los epitelios estratificados (empleo del promotor de la queratina 5 bovina): ratones BK5-AktWT y BK5myrAkt. Hemos estudiado las alteraciones en la epidermis y la susceptibilidad al desarrollo de tumores de en las tres líneas de ratones generadas (una expresando AktWT y dos expresando myrAkt) y en los fundadores obtenidos y hemos observado que el incremento en la actividad de Akt conduce, de manera dependiente del nivel de actividad, a hiperplasia de la epidermis, alteración en el desarrollo de órganos de origen ectodérmico, expansión de la población con características de células madre, aumento a la susceptibilidad a protocolos de carcinogénesis química y desarrollo espontáneo de tumores. En concreto, ratones transgénicos con altos niveles de actividad Akt desarrollan tumores orales similares a las displasias y carcinomas in situ orales humanos con una incidencia del 100%. Estos tumores raramente progresan a carcinomas agresivos. Hemos estudiado estos tumores en profundidad, determinando que la ausencia de malignización se debe a la inducción de la senescencia prematura dependiente de p53. Hemos generado ratones otra línea de ratones transgénicos en los que la activación de Akt se ha combinado con la deleción del gen de p53 en la capa basal de los epitelios estratificados (ratones BK5myrAkt;p53f/f;K14Cre). Estos ratones transgénicos desarrollan tumores orales agresivos: alta frecuencia de carcinomas escamosos y SCCs invasivos que aparecen a edades más tempranas. Estos tumores presentan características histopatológicas similares a los HNSCC humanos. Hemos estudiado los posibles mecanismos que expliquen la malignización de los tumores orales en estos ratones con respecto a los desarrollados por los ratones BK5myrAkt y hemos observado la falta de senescencia prematura junto con un aumento de la proliferación y una expansión de la población con características de células madre. Hemos así generado modelos murinos que, por un lado, ayudan a definir los papeles de Akt en la homeostasis normal de la epidermis y en regulación de las células madre epiteliales, y por otro lado, ayudan a definir el papel de Akt en la tumorigénesis y suponen un modelo con potencial aplicación en estudios preclínicos de fármacos diregidos específicamente a las alteraciones en la vía PI3K/Akt.