Estudio de la dinámica del daño axonal en esclerosis múltiple mediante

Resumen

--La presente tesis se presenta en formato clásico y se basa en dos artículos originales y una carta científica (con la descripción de un caso clínico) que pertenecen a una misma línea temática: el estudio de la dinámica de la degeneración axonal en esclerosis múltiple (EM) mediante el análisis por neuroimagen de la vía visual. --Antecedentes: La discapacidad en EM está principalmente asociada con el daño axonal, cuyos mecanismos en esta enfermedad no son bien conocidos. La vía visual es un modelo bien definido a través del cual es posible estudiar la dinámica de este proceso in vivo por neuroimagen: la vía visual anterior (constituida por la retina, nervios ópticos, quiasma y tractos ópticos) por Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) de retina y la vía visual posterior (cuerpo geniculado lateral, radiaciones ópticas y corteza visual) por Resonancia Magnética (RM) cerebral. --Objetivo general: identificar, mediante técnicas de imagen aplicadas sobre la vía visual, los mecanismos y los patrones de difusión del daño axonal que tienen un impacto relevante sobre la muerte neuronal y la discapacidad en EM. Objetivos específicos: 1) Evaluar el efecto del daño de la vía visual posterior sobre la vía visual anterior (degeneración axonal trans-sináptica retrógrada) y el de la vía visual anterior sobre la vía visual posterior (degeneración axonal trans-sináptica anterógrada) en EM. 2) Análizar la dinámica de la degeneración axonal retrógrada de las células ganglionares de la retina y de su efecto sobre las demás capas retinianas en pacientes con lesiones inflamatorias agudas de la vía visual anterior (p.ej. neuritis óptica). Identificar las medidas de OCT que, obtenidas en la fase precoz del inicio de los síntomas, son predictores de la discapacidad visual a medio plazo (6 meses) en los pacientes con NO aguda. --Métodos: Artículo 1: análisis prospectivo de 100 pacientes con EM con OCT de retina (daño de la vía visual anterior: grosor de capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y volumen macular (MV)] y RM cerebral 3T [daño de la vía visual posterior: volumetría y espectroscopia de N-Acetil-Aspartato (NAA) de corteza visual, volumen lesional en radiaciones ópticas] en el momento de inclusión y 1 año después. Evaluamos evidencias de degeneración trans-sináptica analizando la relación entre el daño de la vía visual anterior y posterior mediante Morfometría Basada en Vóxeles (VBM), regresión lineal múltiple y modelos lineales generalizados. Artículo 2: estudio prospectivo de la dinámica del daño retrógrado de las capas de la retina en un paciente con una lesión aguda de la cintilla óptica asociada a Esclerosis Múltiple. Se midieron los grosores medios de los estratos maculares [RNFL, capa ganglionar y plexiforme interna (GCL+IPL) y nuclear interna y fotorreceptores (INL+PHRP)] de ambos ojos (anillo macular de 6 mm) en el momento de inicio de los síntomas, a los 5 y a los 10 meses. Artículo 3: estudio prospectivo de la dinámica del daño de las capas de la retina medido por OCT en 30 pacientes con neuritis óptica aguda idiopática o asociada a EM. Se analizaron los cambios de grosor de la RNFL peripapilar (pRNFL), y de 7 estratos de la mácula [RNFL, GCL+IPL (GCIP), INL, plexiforme externa (OPL), nuclear externa (ONL) y PHRP] y su relación con las medidas de disfunción visual (agudeza visual de alto (HCVA) y bajo contraste (LCVA), campo visual (VF) y test de colores (CVA)) a lo largo de los 6 meses siguientes al inicio de los síntomas. --Resultados: Artículo 1: el análisis de VBM mostró que la atrofia de la pRNFL está específicamente asociada con la atrofia de la corteza visual y con la carga lesional en radiaciones ópticas en el momento de la inclusión (p < 0.05). El volumen del córtex visual [ß=+0.601(+0.04 to +1.16)], el NAA en córtex visual [ß=+1.075(+0.190 to +1.961)] y el volumen lesional en radiaciones ópticas [ß=-2.551(-3.910 to -1.192)] influyeron significativamente en la atrofia de la pRNFL independientemente de otros factores de confusión especialmente la neuritis óptica. Este modelo indica que un descenso de 1 cm3 de corteza visual predice la reducción de 0.6 ¿m en la pRNFL. Los pacientes con historia de neuritis óptica severa [diferencia ajustada: -3.01(-5.08 to - 0.95)] y leve [diferencia ajustada: -1.03(-3.02 to +0.95)] tuvieron un menor volumen medio ajustado de corteza visual que los casos sin historia de neuritis. Artículo 2: a los 10 meses, observamos una reducción media de 4.7% (13.3 ¿m) del grosor macular medio bilateral: 4.7% (11.6 ¿m) en el ojo derecho (contralateral a la lesión del tracto óptico) y 5.2% (15 ¿m) en ojo izquierdo (ipsilateral a la lesión). Esta atrofia reproducía el patrón específico observado en lesiones del tracto óptico con atrofia hemimacular homónima congruente con la lesión del tacto óptico izquierdo. Esta atrofia estaba relacionada principalmente con el adelgazamiento de la GCIP (reducción de 13.6 ¿m (18.4%) en grosor medio bilateral respecto al inicio). Observamos que la mayoría de la atrofia (9.6 ¿m, 75.6% del adelgazamiento total) sucedió durante los primeros 5 meses. Por otra parte, mientras que la mayoría de la atrofia de GCIP (11.9 ¿m, 87.5% del adelgazamiento total) sucedió durante los primeros 5 meses, la atrofia de la RNFL se desarrolló más lenta y progresivamente a lo largo de 10 meses (54.4% de la reducción sucedió durante los primeros 5 meses). Además, observamos un aumento del grosor de la INL+PHRL (4.3 ¿m (2.5%)). Artículo 3: en este estudio prospectivo, encontramos que 6 meses después del inicio de la neuritis óptica (NO), los ojos con NO sufrían una reducción del grosor de pRNFL (39.6 ¿m) y de la mácula (14.8 ¿m). La atrofia macular fue debida al adelgazamiento de RNFL (-7.43 ¿m) y de la GCIP (-10.26 ¿m), mientras que el grosor de las capas más externas aumentó ligeramete. La mayor parte del adelgazamiento de pRNFL sucedió en los primeros 2 meses, mientras que el grosor macular descendió más progresivamente a los 3-6 meses. El adelgazamiento de RNFL y GCIP sucedió en paralelo, aunque en todos los casos fue más rápido en GCIP. La atrofia macular fue más severa en los sectores internos de la misma (alrededor de la fovea) y estaba más influida por la atrofia de GCIP, mientras que la atrofia del haz papilomacular estaba más relacionada con la atrofia de RNFL. El cambio del grosor de GCIP en el primer mes predijo la disfunción visual a los 6 meses: un adelgazamiento >4.5 ¿m predijo un pobre LCVA (sensibilidad 91% y especificidad 88%), y > 7 ¿m una pobre VF y CVA (sensitibilidad 78% y 100% respectivamente y especificidad de 71%).