Acquisition and maintenance of transient imprinted dmrs in the human placenta and their role in development

Laburpena

La impronta genómlca es un fenómeno eplgenético por el que un subconjunto de genes se expresa de manera monoalélica dependiendo del origen parental de cada alelo. En general, los promotores de estos genes contienen regiones diferencfalmente metiladas (DMRs, por sus siglas en inglés), en las que el alelo no expresado se encuentra normalmente metilado. Cribados genómicos sugieren que en humanos ya han sido identificados la mayoría de genes regulados por impronta genómica de manera ubicua - asociados con DMRs presentes en todos los tejidos -. Por el contrario, se ha investigado poco sobre las regiones asociadas a este mecanismo epigenético de manera específica de tejido. El objetivo principal de esta tesis ha sido determinar el alcance de la regulación por Impronta genómica en la placenta humana y cómo estos genes pueden Influir en el crecimiento y desarrollo Intrauterino. Durante el transcurso de este trabajo se han descrito 72 DMRs que se presentan exclusivamente en la placenta humana. Todas estas regiones heredan su alelo metllado del ovoclto y se mantienen de manera estable durante la reprogramación embrionaria. Después de producirse la prelmplantación, la metilación alélica de estas reglones se pierde en todos los tejidos somáticos. Además, liemos descrito la expresión monoalélica regulada por impronta genómica en 20 genes asociados a estas nuevas DMRs específicas de placenta. Esta regulación de la expresión también se produce en el embrión preimplantacional, como mostramos con la expresión paterna de _ZHX3_ durante el estadio de clivaje embrionario. La desregulación de este mecanismo específico de placenta es probable que desempeñe un papel importante en el fenotipo de las molas hidatidlformes, ya que Incluye genes esenciales implicados en diferentes procesos biológicos como modificaciones eplgenéticas o procesos metabólicos. La impronta genómlca en la placenta humana es un fenómeno polimórfico en el que la metilaclón o expresión monoalélica característica, puede estar ausente. En las muestras que presentan expresión blaléllca de alguno de estos genes, esta expresión se correlaciona con la presencia bialéllca de marcas permisivas de histonas y en algunos casos, puede ser independiente del estado alélico de la metllación del ADN. Aunque en nuestro estudio no se observe una mayor frecuencia de metilación pollmórfica en placentas de embarazos complicados o asociados al uso de técnicas de reproducción asistida, es necesaria una mayor caracterización, incluyendo estudios de expresión por métodos cuantitativos, para poder determinar el papel de los genes regulados por impronta genómica de manera específica en la placenta y en el desarrollo embrionario.