Neuroprotective mechanisms of cb2 cannabinoid receptors and ppar-α in hypoxia/ischemia-induced brain damage

Resumen

La isquemia cerebral es una causa importante de mortalidad y discapacidad neurológica grave, que afecta a millones de personas cada año. Por lo tanto, se están realizando grandes esfuerzos para identificar los mecanismos implicados en la fisiopatología de esta enfermedad y desarrollar nuevas terapias para evitar sus consecuencias perjudiciales. En la presente tesis, hemos desarrollado un modelo de hipoxia-isquemia (HI) en ratones adultos para estudiar los mecanismos neuroprotectores de los receptores cannabinoides CB2 (CB2R) y los posibles efectos terapéuticos del nuevo agonista de PPAR-α, octadecilpropil sulfamida (SUL). En primer lugar, determinamos las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI en ratones knock-out CB2R (KO) y controles (WT), así como las alteraciones celulares y moleculares asociadas con la lesión cerebral. En segundo lugar, evaluamos los efectos de SUL sobre las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI y estudiamos los procesos de neurodegeneración y los cambios en la expresión de genes relacionados con los sistemas de neuroinflamación/endocannabinoides en el cerebro en ratones adultos C57BL/6J. Nuestros hallazgos revelaron que la pérdida de CB2R produce lesiones cerebrales más extensas, déficits conductuales y de coordinación motora persistentes y agravamiento de la gliosis en el hipocampo. Además, la expresión de los factores proinflamatorios microgliales, HIF-1α y TIM-3 se incrementó en el cerebro de CB2R KO en comparación con los ratones WT. Estos hallazgos sugieren que CB2R confiere neuroprotección después de HI a través de la modulación de factores proinflamatorios microgliales, actuando como un mecanismo de defensa para reducir las alteraciones conductuales posteriores. Por otra parte, demostramos que la administración de SUL inmediatamente después de HI redujo la pérdida neuronal, contrarrestó la sobreexpresión de microglia/astroglia, así como los déficits motores y de memoria actuando a través de los receptores PPAR-α. Además, SUL normalizó la sobreexpresión de genes relacionados con los sistemas de señalización de neuroinflamación/endocannabinoides en el cerebro de ratones lesionados. Estos resultados revelan que el potente y estable agonista de PPAR-α, SUL exhibe propiedades neuroprotectoras, y podría ser un potencial tratamiento farmacológico para prevenir el impacto de la hipoxia en la función cerebral en adultos.