Degradación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas G, GRK2 un nuevo mecanismo en la regulación de su función

Resumen

La rápida degradación de GRK2 en distintos tipos celulares tiene lugar poar la via del proteasoma, principalmente de forma dependiente de la actividad de receptores acoplados a proteinas G, y modulada por su estimulación. Otros miembros de la familia GRK(GRK3,GRK5 y GRK6) tambien se degradan por la via del proteasoma, lo cual sugiere que se trata de un mecanismo general de modulación de estas proteinas. La degradación de GRK2 requiere de su actividad catalitica y depende de la funcion de las B-arrestinas como proteinas adaptadoras. Una función clave, pero no única, de B-arrestina en este proceso es su capacidad de reclutar la tirosina quinasa c-Src en un determinado contexto celular, en el que la fosforilacion directa de GRK2 en residuos de tirosina permite promover su recambio por la maquinaria proteolítica. GRK2 y MAPK pueden detectarse en un mismo complejo multimolecular mediante experimentos de co-inmunoprecipitación, de forma dependiente tanto del estadode activación de MAPK como la estimulación de GPCRs. La fosforilacion de GRK2 por MAPK en este contexto promueve su proteolisis por la vía del protasoma. La fosforilación del GRK2 por c-src y MAPK tras estimulación de GPCRs, es parte de una misma via de regulación de la degradación de GRK2, en la que particpan secuencialmente, siendo aparentemente la fosforilación por c-Src necesaria y la mediada por MAPK suficiente para promover el proceso de degradación de GRK2. La inhibición de tirosina quinasas citosolicas o de la via MAPK, indistintamente, atenúa fuertemente el recambio de GRK2 endogena en distintas lineas celulares y aumenta sus niveles estacionarios de expresión. La alteración de la estabilidad de GRK2 puede modificar el patrón de desensibilizacion/resensibilización de GPCRs y por tanto, la duración de las señales mediadas por estos receptores, lo que sugiere un importante papel para la modulación de la estabilidad de GRK2 en distintas situaciones fisi