Nuevos biomarcadores de enfermedad y pronóstico en miastenia gravis

Resumen

La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos frente a antígenos de la unión neuromuscular. El 80% de los pacientes presentan anticuerpos antireceptor de acetilcolina, un 5% presenta anticuerpos anti-tirosin-kinasa específica de músculo (MuSK) y un 15% no presenta anticuerpos frente a estos dos antígenos, entidad conocida como MG seronegativa. En el caso de las formas oculares puras, hasta un 50% de los pacientes son seronegativos. El diagnóstico inmunológico de los pacientes tiene implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. En el caso de la MG anti-MuSK, la descripción de los anticuerpos definió un subgrupo de pacientes con unas características clínicas comunes y una excelente respuesta a rituximab. En el primer artículo de esta tesis se describe la frecuencia de los anticuerpos anti-cortactin en MG seronegativa así como el fenotipo clínico de estos pacientes. En nuestra serie, los anticuerpos anti-cortactin están presentes en un 24% de pacientes con MG seronegativa, un 9.5% de los pacientes con MG anti-RACh (porcentaje significativamente menor), y no se asocian con anti-cuerpos anti-MuSK, anti-LRP4 o anti-musculo estriado. Este hecho sugiere que los anticuerpos anti-cortactin no son consecuencia de epitope spreading. Los pacientes con MG seronegativa y anticuerpos anti-cortactin tienen un fenotipo ocular o generalizado leve, MGFA I o IIA, sin síntomas bulbares. Por tanto, la presencia de los anticuerpos anti-cortactin ayuda en el diagnóstico de la MG autoinmune, especialmente en los casos de MG ocular, y apoya el tratamiento con inmunosupresores si es clínicamente necesario. El segundo artículo de esta tesis demuestra que la posología de rituximab utilizada en el tratamiento de la MG anti-MuSK fármacorresistente determina la frecuencia de recaídas y la duración del efecto beneficioso. Se conoce que el rituximab es una opción terapéutica eficaz para pacientes con MG anti-MuSK resistentes a otros fármacos inmunosupresores, sin embargo la posología utilizada para el tratamiento de los pacientes con MG anti-MuSK varía mucho entre diferentes centros. En este estudio, se compara el efecto beneficioso de tres posologías de rituximab diferentes. Todos los pacientes lograron un MGFA-PIS de remisión completa estable, remisión farmacológica o manifestaciones mínimas, y la prednisona y otras terapias inmunosupresoras se retiraron o redujeron en todos los casos. Sin embargo, el número de recidivas y la duración de la respuesta fueron significativamente diferentes dependiendo del protocolo de rituximab utilizado. El protocolo 4+2 (375 mg/m2 cada semana durante 4 semanas consecutivas y luego mensualmente durante los siguientes 2 meses) de rituximab demostró tener la tasa de recidiva clínica más baja y el efecto más duradero comparado con los protocolos 1+1 (dos dosis de 1 g separadas por 2 semanas) y 4 (375 mg/m2 cada semana durante 4 semanas consecutivas). Por este motivo, en MG con anticuerpos anti-MuSK proponemos estandarizar el tratamiento con rituximab utilizando el protocolo 4+2. En resumen, esta tesis aporta conocimiento sobre nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos en MG. Los hallazgos de esta investigación son directamente aplicables a la práctica clínica y abren interesantes nuevas líneas de investigación en el campo.