Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en la fisiopatogenia de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma xde las bases moleculares a la terapia

Resumen

INTRODUCCIÓN La adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD) es un desorden neurometabólico letal caracterizado por una desmielinización cerebral o degeneración axonal en la médula espinal, insuficiencia adrenal y acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), principalmente C26:0. Esta acumulación se observa sobretodo en el sistema nervioso central, en las glándulas adrenales y en plasma. La enfermedad se produce como consecuencia de mutaciones en el gen ABCD1 que provocan la pérdida de función de la proteína ALD, la cual participa en el transporte de AGCML al interior del peroxisoma, donde se degradan por b-oxidación. Hasta la realización de esta tesis se desconocía el papel de la acumulación de AGCML en la enfermedad, así como las principales alteraciones patológicas implicadas en su fisiopatogénesis. RESULTADOS y CONCLUSIÓN Los resultados presentados en esta tesis muestran que la acumulación de C26:0 es tóxica y produce estrés oxidativo, alteración temprana que subyace a la neurodegeneración en X-ALD. Además, evidencian que la ausencia de la proteína ALD correlaciona con una defensa antioxidante deficiente. Asimismo, se demuestra que los antioxidantes N-acetil-cisteína, a-tocopherol y ácido lipoico disminuyen la producción de radicales libres inducidos por C26:0 en fibroblastos humanos. De la misma manera, se constata que la combinación de estos tres antioxidantes in vivo normaliza las lesiones oxidativas y detiene la degeneración axonal en la médula espinal del ratón X-ALD, así como las alteraciones locomotoras observadas en los test de comportamiento de dichos ratones. Estos resultados evidencian la relevancia del estrés oxidativo en la fisiopatogénesis de la enfermedad y son la prueba de concepto que ha permitido el inicio de un ensayo clínico en pacientes X-ALD Además, el uso de los fibroblastos de pacientes X-ALD como modelo celular de la enfermedad ha permitido conocer los mecanismos moleculares por los cuales la acumulación de C26:0 y el estrés oxidativo comprometen la viabilidad celular. Con ello se han revelado nuevas dianas terapéuticas para X-ALD y se han caracterizado los eventos que indican disfunción mitocondrial. Estos eventos son i) la cadena de transporte de electrones como principal fuente de ROS, ii) la ineficiencia del sistema OXPHOS como responsable de la deficiencia energética, y iii) la abertura del poro de la permeabilidad transitoria mitocondrial, como mecanismo molecular que conduce a la muerte celular. Así, la conclusión de esta tesis es que la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X presenta una disfunción mitocondrial clave en el inicio de la cascada patológica aunque esté clasificada dentro del grupo de las enfermedades peroxisomales.