Molecular mechanisms underlying mitochondrial dysfunction in x-linked adrenoleukodsytrophytherapeutic potential of sirt1/pgc-¿activation

Abstract

Resumen de la Tesis: La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es una enfermedad neurometabólica minoritaria caracterizada por desmielinización inflamatoria en el cerebro o degeneración axonal en la médula espinal. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCD1, que codifica para un transportador peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga (Ferrer et al., 2010). El ratón nulo por ABCD1 (Abcd1-) exhibe axonopatia de inicio tardío, mimetizando el fenotipo más frecuente de la ALD-X, la adrenomieloneuropatía (AMN) (Pujol et al., 2002). En estadios presintomáticos la medula espinal de estos animales muestra daño oxidativo y alteraciones en la homeostasis bioenergética (Galino et al., 2011; Lopez-Erauskin et al., 2011). El objetivo principal de la presente tesis se centra el esclarecimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la ALD-X. El análisis transcriptómico inicial, comparando la médula espinal de ratones Abcd1- con la sustancia blanca no afectada de pacientes ALD-X revela que, tanto ratones como pacientes comparten: i) alteraciones en los niveles de adipocitoquinas y en la vía de señalización de la insulina, ii) una inflamación crónica causada por la activación de la vía ¿¿¿B, iii) alteraciones en la homeostasis redox y energética y iv) una disfunción mitocondrial. A continuación, se evaluó si la disfunción mitocondrial estimada a nivel transcripcional esta causada por alteraciones en la vía de la biogénesis mitocondrial. Ciertamente, tanto ratones como pacientes, muestran una regulación a la baja de los niveles de SIRT1/PGC-1¿, los dos principales orquestadores del programa de biogénesis. Estos cambios, son concomitantes con una reducción de expresión de los genes NRF1 y TFAM y una disminución de los niveles de ADN y proteínas mitocondriales. El tratamiento de ratones Abcd1- con inductores de la vía SIRT1/PGC-1¿, como el resveratrol y la pioglitazona, restaura la biogénesis mitocondrial. Estos compuestos no sólo aumentan la biogénesis mitocondrial, sino que también neutralizan el daño oxidativo, el déficit energético y la respiración mitocondrial, evidenciando que la activación de la vía SIRT1/PGC-1¿, promueve la generación de mitocondrias sanas. Además, estos tratamientos evitan los déficits locomotores y el daño axonal en ratones ALD-X. Estos resultados proporcionan la prueba de concepto de que el deterioro de la vía de SIRT1/PGC-1¿¿es un mecanismo molecular subyacente de la degeneración axonal en ALD-X. En conjunto, esta disertación apoya la consideración de la ALD-X como una enfermedad mitocondrial secundaria, revela nuevos mecanismos de acción del resveratrol y la pioglitazona en axones, y pone de manifiesto el potencial terapéutico de los potenciadores mitocondriales en AMN, u otras axonopatías donde el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial juegan un papel clave en la fisiopatología.