Identification of molecular mechanisms underlying frailty and successful aging in centenarians

Resumen

El envejecimiento es un proceso sistémico, multifactorial y degenerativo caracterizado por eldeclive y la pérdida de capacidades físicas y mentales. La esperanza media de vida ha aumentadoconsiderablemente en el último siglo, incrementando así el número de personas mayores en la poblacióny, por tanto, las limitaciones funcionales y las enfermedades relacionadas con la edad. En este sentido, lafragilidad representa un nuevo síndrome geriátrico que se caracteriza por una pérdida de la capacidadfuncional y una disminución de la capacidad de respuesta al estrés fisiológico, lo que resulta en unamayor vulnerabilidad del individuo y en resultados negativos para la salud. Se trata de una afeccióndinámica que se está convirtiendo en un importante problema de salud que es necesario detectar eintervenir. Se sabe relativamente poco sobre la fisiopatología de este síndrome y los mecanismosmoleculares subyacentes a la fragilidad siguen siendo poco conocidos. Con el fin de abordar estacuestión, se analizó el perfil transcriptómico de un conjunto de individuos robustos y frágiles residentesen el País Vasco, y se encontraron 35 genes expresados diferencialmente que se asociaron con el estadode fragilidad. Éstos incluían genes asociados a inflamación, respuesta inmune o miRNAs, procesospreviamente relacionados con la fragilidad. Entre ellos, 7 candidatos fueron validados en cohortesindependientes y también mostraron un patrón de expresión similar en mioblastos y fibroblastosprimarios humanos mantenidos en cultivo. Su expresión fue parcialmente restaurada tras diferentesprogramas de intervención en individuos frágiles. Análisis adicionales revelaron la expresión de unconjunto mínimo de 3 genes (aumento de EGR1 y disminución de DDX11L1 y miR454) fuertementeasociados con el estado de fragilidad y las características clínicas vinculadas a la fragilidad como lamultimorbilidad y la polifarmacia. Además, descubrimos su papel en el envejecimiento celular eidentificamos su actividad como mediadores de vías asociadas a la senescencia, convirtiéndose enpotenciales actores en la fisiopatología de este síndrome geriátrico. En conjunto, nuestros resultadosrevelan un vínculo entre fragilidad y senescencia.El envejecimiento cerebral consiste en una pérdida progresiva de las capacidades funcionales quese asocia a un deterioro cognitivo progresivo y puede conducir a enfermedades neurodegenerativas.Aunque se han utilizado diferentes enfoques para identificar biomarcadores y vías molecularessubyacentes al envejecimiento cerebral, se mantienen en gran medida desconocidos. Los centenarios,muestran una longevidad extrema que se acompaña de una mejor función cognitiva, menoscomorbilidades y una mayor calidad de vida y, por lo tanto, se han propuesto como modelo deenvejecimiento saludable. En nuestro estudio, realizamos análisis transcriptómicos en muestras dehipocampo humano de individuos de diferentes edades, incluyendo individuos jóvenes, ancianos ycentenarios, con el fin de abordar los mecanismos moleculares subyacentes al envejecimiento cerebral.Identificamos un patrón de expresión génica diferencial en muestras cerebrales de centenarios encomparación con los otros dos grupos. En particular, varios miembros de la familia de genes de lasmetalotioneínas (MTs) se expresaron en gran medida en el hipocampo de los centenarios. Estos hallazgosse validaron en dos cohortes adicionales e independientes. En particular, las MTs fueron expresadasprincipalmente por los astrocitos y estudios funcionales in vitro describieron el papel de las MTs en suviabilidad y actividad. De hecho, el silenciamiento de MT1 o MT3 en astrocitos humanos primariosprovocó una disminución de la proliferación, un aumento de la apoptosis y la senescencia, junto con unincremento de la expresión de genes inflamatorios. En general, estos resultados muestran que elhipocampo de los centenarios presenta altos niveles de MTs, que se expresan principalmente en losastrocitos convirtiéndose en un mecanismo defensivo que podría proporcionar neuroprotección en elcerebro durante el envejecimiento. Otros análisis adicionales, revelaron un subconjunto de 6 genes cuyaexpresión se correlacionaba con el envejecimiento cronológico en el hipocampo humano. Entre ellos, eldescenso de RAD23B mostró las mayores diferencias a nivel estadístico tanto en humanos como enratones. La validación en cohortes adicionales confirmó la disminución de los niveles de RAD23B con laedad, también a nivel proteico, que se agravaban en condiciones patológicas, ya que sus niveles eran másbajos o totalmente ausentes en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, experimentos desilenciamiento en cultivos celulares in vitro demostraron que estaba implicado en la viabilidad yactividad de los astrocitos, lo que indica que es un biomarcador putativo y regulador del envejecimientocelular en el cerebro.