Evaluación de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al nicho tumoral en cáncer de mama triple negativo

Resumen

El cáncer de mama es la primera causa de muerte asociada a cáncer en mujeres a nivel mundial. A este respecto, varios factores están implicados en la iniciación y progresión de estos tumores. Los tumores del subtipo triple negativos (TNBC), los más agresivos, son muy heterogéneos y están enriquecidos en su microambiente tumoral (MT) de células madre cancerosas (CSC), que contribuyen a la progresión del cáncer. Además, estos tumores se caracterizan por la ausencia de receptores hormonales en su membrana, por lo que carecen de dianas específicas que puedan usarse para su tratamiento. La quimioterapia es la opción más utilizada, pero la aparición de resistencia a los fármacos debida, al menos en parte, a una comunicación bidireccional constante entre las células del tumor y su MT es un problema frecuente. Estas limitaciones terapéuticas hacen del TNBC el subtipo molecular con peor pronóstico. Explorar nuevas vías terapéuticas es una necesidad. Recientemente las proteínas de la familia de bromodominio y dominio extraterminal (BET) han emergido como potenciales dianas terapéuticas en TNBC. Por ello, en la primera parte de esta tesis, describimos que el iBET JQ1 es capaz de alterar la transcripción de una firma de genes relacionados con la stemness y, por tanto, alterar las propiedades de las CSC presentes en el tumor. Además, el panel de genes identificado podría tener un papel clave no solo en la predicción de la respuesta del paciente a la quimioterapia y su pronostico clínico, sino también en la prevención de la aparición de recidivas, comunes en TNBC. Los resultados obtenidos en la segunda parte sugieren un papel relevante de la vía Src como mediadora en la interacción entre el nicho adiposo y la masa tumoral. La inhibición de esta ruta con dasatinib puede revertir el efecto protector proporcionado por el nicho adiposo del tumor, produciendo una disminución del potencial de tumorigénesis e invasión, una disminución del potencial de recurrencia y un aumento de la muerte celular producida por la apoptosis en las células TNBC in vitro e in vivo. Nuestros resultados abren la puerta al desarrollo de nuevas estrategias dirigidas no sólo al tratamiento de tumores, sino también a las vías de señalización que regulan la MT para tratar a los pacientes con cáncer de mama de forma más eficaz con el fin de revertir esta resistencia.