Efecto favorable de la comunicación intercelular a través de vesículas extracelulares derivadas de células madre del tejido adiposo en el envejecimiento

Resumen

En las sociedades donde las personas mayores son un grupo demográfico mayoritario, mejorar su calidad de vida es una prioridad. Por tanto, la búsqueda de estrategias para retrasar los cambios degenerativos asociados al envejecimiento y la fragilidad son especialmente interesantes. Varias investigaciones muestran que los factores liberados por las células madre son responsables de su potencial regenerativo. Las vesículas extracelulares (VEs) son pequeñas vesículas recubiertas de una capa lipídica liberadas por múltiples tipos celulares que contienen proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y metabolitos. Comparadas con las células madre, las VEs son más estables, sin riesgo de aneuploidía y presentan menor posibilidad de rechazo. El principal objetivo de esta tesis fue estudiar el papel de las VEs derivadas de células madre de tejido adiposo (CMTAs) jóvenes en varios parámetros afectados por el envejecimiento en ratones. Para ello se aislaron CMTAs del tejido adiposo inguinal de ratones jóvenes (C57BL/6J, 4-6 meses) y posteriormente VEs del medio de cultivo de estas células mediante ultracentrifugación diferencial, para caracterizar las células y sus VEs se utilizó la citometría de flujo y el marcaje con oro en microscopía electrónica. Las VEs fueron inyectadas en la vena de la cola de ratones envejecidos (C57BL/6J, 20-24 meses) y se evaluó la función física, renal y la regeneración del pelaje antes y después del tratamiento. Como control se utilizaron ratones de la misma edad tratados con PBS (vehículo). 30 días después del tratamiento se obtuvo el tejido renal y muscular de los animales y se estudió la estructura histológica y los marcadores moleculares asociados al envejecimiento; estrés oxidativo, longitud y daño a los telómeros, senescencia celular, inflamación y el reloj epigenético. Por último, se comparó el contenido en microARNs de las VEs mediante un array. Se evidenció una mejoría en la función física de los animales tratados con VEs, de hecho, un 40% de los animales control eran frágiles, mientras que ninguno de los tratados con VEs lo era. Se observó una mejor función renal y mayor capacidad de regeneración del pelaje. Se observaron cambios histológicos en ambos tejidos compatibles con una mayor regeneración tisular en el grupo tratado con VEs. En cuanto a los marcadores moleculares, en el grupo tratado con VEs se encontró un menor estrés oxidativo e inflamación en el músculo, una menor senescencia celular en ambos tejidos y no se observaron cambios en los telómeros. La edad epigenética del tejido renal y hepático disminuyó con el tratamiento. Por último, los microARNs sobreexpresados en las VEs derivadas de CMTAs jóvenes regulan importantes procesos biológicos relacionados con la regeneración tisular y el envejecimiento. La principal conclusión de esta tesis es que las VEs derivadas de CMTAs jóvenes mejoran funciones fisiológicas y marcadores estructurales y moleculares asociados al envejecimiento en ratones envejecidos.