Eficacia y seguridad de las terapias biológicasanálisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con artritis inflamatorias crónicas tras 12 años de experiencia

Resumen

Las artritis inflamatorias crónicas (AIC) son un grupo de enfermedades que afectan de forma preferente a las articulaciones, de etiología desconocida, altamente discapacitantes sin un tratamiento adecuado y que afectan a la población laboralmente activa. En su conjunto tienen una prevalencia aproximada de un 3% y la distribución por géneros varía en cada una de ellas. Las enfermedades más representativas de este grupo son la Artritis Reumatoide, la Artritis Psoriásica y la Espondilitis Anquilosante. Actualmente estas enfermedades no tienen cura y los pacientes una vez diagnosticados precisaran tratamiento durante toda su vida. A pesar de esta circunstancia, en los últimos años se han producido grandes avances en el tratamiento de las artritis inflamatorias crónicas con la introducción de las terapias biológicas y el cambio en la estrategia de seguimiento. Esto ha permitido mejorar de forma significativa el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con AIC. Estas terapias se han utilizado desde al año 1999 en la Unitat de Reumatología del Hospital Universitari Vall d’Hebron, lo que ha permitido recoger de forma protocolizada una gran cantidad de datos únicos relacionados con la eficacia y seguridad de estos agentes en condiciones de práctica clínica habitual durante los últimos 12 años. Estos datos representan en su conjunto información muy valiosa y única, ya que representan la evolución del tratamiento de las AIC en la última década. El objetivo principal del presente proyecto de tesis doctoral ha sido analizar la eficacia y la seguridad de las terapias biológicas en los pacientes con artritis inflamatorias crónicas en condiciones de práctica clínica durante un periodo de 12 años de seguimiento en una consulta monográfica de un hospital universitario de tercer nivel. Además de describir las características epidemiológicas, clínicas y biológicas de los pacientes con AIC, se han analizado diferentes aspectos relacionados con la eficacia (i.e. supervivencia de las terapias, efecto de los índices en la valoración de la eficacia, supervivencia de la remisión y de la baja activad inflamatoria), la seguridad (i.e. análisis de la presencia y del riesgo de recurrencias de los efectos adversos) y con la optimización de la terapia. Asi mismo, se ha estudiado la asociación del gen candidato FCGR2A(Fc fragment of IgG, low affinity IIa, receptor (CD32)) con la respuesta al tratamiento anti-TNF α en pacientes con artritis reumatoide. Se ha realizado una revisión exhaustiva de las historias clínicas de los pacientes con AIC que habían recibido al menos una terapia biológica durante los últimos 12 años. Se ha recogido una gran cantidad de datos epidemiológicos, clínicos, biológicos, relacionados con el tratamiento y el coste de los mismos. Todos los datos han sido registrados en una base de datos creada exclusivamente para el presente proyecto desarrollada utilizando el sistema MySQL server versión 5.1.52. En el presente proyecto de tesis, se han identificado un total de 297 pacientes con artritis inflamatorias crónicas que han recibido un total de 572 terapias biológicas en condiciones de práctica clínica y a lo largo de 12 años de seguimiento. 222 pacientes habían sido diagnosticados de artritis reumatoide, 37 de artritis psoriásica y 38 de espondilitis anquilosante. Las características epidemiológicas, clínicas y terapéuticas de los pacientes con artritis inflamatorias crónicas no se desvían de los resultados publicados por lo que no se evidencian sesgos en la prescripción de las terapias biológicas en este grupo de pacientes. En el presente proyecto de tesis se ha objetivado que las terapias biológicas tienen una marcada eficacia determinada por los índices DAS28 (Disease Activity Score), CDAI (Clinical Disease Activity Index) y SDAI (Simplified Disease Activity Index), en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide independientemente de su mecanismo de acción sin observarse diferencias significativas entre ellos. Las diferencias observadas en relación al tratamiento con tocilizumab únicamente en relación al índice DAS28 pueden ser atribuidas a su efecto directo sobre los reactantes de fase aguda. En relación a los índices compuestos hemos objetivado que la utilización del índice DAS28 en los pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento biológico sobreestima el porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión en relación a los índices CDAI y SDAI. El modelo definido por el valor de la VSG y la interacción entre la VSG y la VGM es el modelo que mejor captura las discrepancias entre los índices DAS28 y CDAI. Al analizar la supervivencia de la remisión y de la baja actividad inflamatoria se ha objetivado que un 20% de los pacientes con artritis reumatoide inician un periodo de remisión de al menos 24 semanas de duración durante el primer año de tratamiento. El porcentaje de pacientes que se mantiene en remisión durante periodos prolongados de tiempo es bajo. Los factores asociados a una mayor duración de la remisión o baja actividad inflamatoria han sido el género femenino, el tratamiento concomitante con metotrexato y el tratamiento con etancercept. La presencia de erosiones y un mayor número de terapias biológicas previas disminuyen la probabilidad de mantener periodos de remisión más prolongados. En relación a la supervivencia de las terapias biológicas, se ha objetivado que esta es superior en los pacientes con espondilitis anquilosante que en los pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica. El tratamiento con etanercept se asoció de forma significativa a una mayor supervivencia en pacientes con artritis reumatoide. En estos, el uso previo de más de dos FAMEs, de más de dos terapias biológicas, una mayor duración de la enfermedad y una mayor actividad basal se han asociado a una mayor tasa de discontinuación. En pacientes con artritis psoriásica y espondilitis anquilosante no se objetivaron diferencias significativas en la supervivencia del tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab. Al estudiar la seguridad de los agentes biológicos, hemos objetivado que el tratamiento concomitante con glucocorticoesteroides se asoció a un mayor riesgo de presentar efectos adversos en las tres formas de artritis. La tasa de incidencia de efectos adversos graves fue menor en el grupo de pacientes con espondilitis anquilosante. Los efectos adversos más frecuentes fueron los infecciosos, y entre estos los respiratorios. Se han identificado patrones de recurrencia en función del tipo de infección. En relación a la eficacia de estos agentes para prevenir el desarrollo de una subluxación atlanto-axoidea anterior (SAAa) se ha objetivado que los pacientes con artritis reumatoide continúan en riesgo de presentarla a pesar de recibir un tratamiento biológico. El periodo medio de subluxación desde el inicio de la terapia biológica y la SAAa ha sido de 2,7 años. A los 4 años de iniciado el tratamiento biológico un 20% de los pacientes presentara una SAAa. La presencia de anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados se asoció al desarrollo de SAAa. En nuestra serie se ha podido reducir la dosis del tratamiento biológico en un 23% de los pacientes con artritis inflamatorias crónicas La optimización de dosis es una estrategia terapéutica eficaz en un determinado grupo de pacientes con artritis inflamatorias crónicas que alcanzan la remisión o un estado de baja actividad inflamatoria. Esta estrategia permite una disminución considerable del coste del tratamiento asociado al fármaco. En la cohorte de pacientes con artritis reumatoide se ha validado la asociación del gen FCGR2A con la respuesta al tratamiento anti-TNFα y se han identificado dos nuevos genes candidatos funcionalmente relacionados, los genes DHX32 (DEAH (Asp-Glu-Ala-His) box polypeptide 32) y RGS1 (regulator of G-protein signaling 1).