Characterization of a double-hit mouse model of schizophrenia. Focus on inflammatory and epigenetic processes, pharmacological modulation and sex bias

Résumé

Los déficits cognitivos de la esquizofrenia son un síntoma central, son indicadores del pronóstico de la enfermedad y son resistentes a los tratamientos actuales. Se sospecha que los antipsicóticos atípicos podrían empeorar los déficits cognitivos, y se ha propuesto que este proceso tiene lugar a través de una regulación epigenética de las histonas deacetilasas y que podría ser inducido por un exceso de actividad neuroinflamatoria. En la etiopatogenia de esquizofrenia se ha sugerido la existencia de eventos prenatales que generan vulnerabilidad y que posteriormente se reactivan por procesos estresantes durante la adolescencia, constituyendo un fenómeno de "doble-hit". Se considera que la fisio- y psicopatología de la enfermedad podría vincularse a ese fenómeno a través de un exceso de actividad neuroinflamatoria. Teniendo en cuenta todo lo anterior, la presente Tesis Doctoral se centra en la validación de un modelo animal ¿doble-hit¿ de esquizofrenia en ratones macho y hembra. El modelo doble-hit está basado en la activación inmune materna durante la gestación -mediante la administración de un análogo de ARN viral, denominado Poly (I:C)- seguido de un periodo de aislamiento social durante la pubertad. El modelo doble-hit ha demostrado poseer alteraciones comportamentales asociadas con esquizofrenia, así como alteraciones inflamatorias y epigenéticas relacionadas. con la enfermedad. Asimismo, se ha evaluado el efecto de un tratamiento crónico con antipsicóticos atípicos y fármacos anti-inflamatorios. Los hallazgos obtenidos en este trabajo demuestran que el modelo doble-hit es una herramienta válida para el estudio de la esquizofrenia.