Insights into the genetics and biochemistry of signaling adaptor modules and nk cell receptors from study of primary immunodeficiency

Resumen

La gran mayoría de los receptores inmunes tienen un diseño modular; la capacidad de unirse a sus ligandos y de señalizar recae en subunidades diferentes. CD247 es un módulo de señalización común a células T y Natural Killer. La ocasión de estudiar el sistema inmunitario de un paciente deficiente en CD247 ha permitido analizar las consecuencias de la ausencia de esta molécula adaptadora en la biología de los linfocitos humanos. En ausencia de CD247, el ensamblaje del TCR se ve comprometido y su expresión en superficie es prácticamente nula, impidiendo las respuestas antígeno específicas y aumentando la susceptibilidad a infecciones del paciente. En cuanto a las células NK, la expresión en superficie y la respuesta a través de receptores que se asocian a CD247 está disminuida. Además de estos efectos directos, la ausencia de células T funcionales afecta de manera indirecta al correcto desarrollo y maduración de las células NK. Al igual que en los pacientes deficientes en CD247 previamente descritos, detectamos células T y NK revertientes. El análisis genético de células T del paciente, tras una breve expansión in vitro, reveló la existencia de dos clases de revertientes: una retromutación y una mutación compensatoria, permitiendo ambas recuperar la expresión de la proteína CD247 y el ensamblaje del TCR. Se han encontrado eventos de reversión en solo algunos de los genes afectados en inmunodeficiencias primarias (IDPs). El análisis de la variación genética en el resto de genes revertientes mostró una mayor tasa de mutaciones sin sentido en la región codificante, comparado a otros genes afectados en IDPs sin eventos de reversión descritos o en genes control. Este hallazgo hizo plantear como hipótesis que la probabilidad de revertir un defecto genético está relacionada con la propensión intrínseca de dicho gen a mutar. Hasta la fecha, la asociación de CD247 a sus receptores se basa en una única interacción mediada por residuos de carga opuesta. Sin embargo, CD16A no contiene un residuo cargado positivamente en su región transmembrana. El estudio bioquímico de la interacción de CD16A con sus módulos de señalización reveló un nuevo modelo de ensamblaje basado en múltiples interacciones polares y aromáticas. Además, se demostró que este modelo podría aplicarse a otros receptores de Fc, CD64 y FcR1. En resumen, estos resultados ilustran como el sistema inmunitario se adapta, revierte los defectos genéticos y demuestra la plasticidad del módulo de señalización CD247 para unirse a distintos receptores mediante diferentes mecanismos.