Caracterización clínica y molecular mediante secuenciación masiva dirigida de pacientes con deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, displasia septo-óptica y deficiencia aislada de hormona de crecimiento con anomalías anatómicas hipotalámico-hipofisarias

Zusammenfassung

Las patologías del espectro del hipopituitarismo congénito (HIC), tales como la deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (DCHH), la displasia septo-óptica (DSO) y la deficiencia aislada de GH con anomalías anatómicas hipotalámico-hipofisarias (DAGH-HP), se caracterizan por una muy baja tasa de diagnóstico genético. Muchas de las alteraciones genéticas relacionadas con ellas muestran penetrancia alélica incompleta y expresividad variable, lo que implica la contribución de otros factores participando en la modulación del fenotipo. En el presente trabajo se analiza la utilidad de la secuenciación masiva dirigida para el estudio diagnóstico de una cohorte de 114 pacientes (72 DCHH, 33 DSO y 9 DAGH-HP) mediante el panel HIPOPIT de diseño propio que incluye todos los genes conocidos implicados en la etiología del HIC, así como genes candidatos que participan en las distintas vías de señalización que regulan el desarrollo embrionario hipotalámico-hipofisario Hemos identificado variantes patogénicas en el 15,8% y variantes relevantes en el 75,4% de los pacientes incluidos en el estudio, porcentajes muy superiores a los que se obtienen mediante el estudio tradicional por secuenciación Sanger del pequeño grupo de genes clásicamente implicados. Nuestros resultados confirman que existe un solapamiento genético de las tres patologías de estudio entre sí y con otras patologías del espectro del HIC como la holoprosencefalia y el hipogonadismo hipogonadotropo congénito. El 43,9% de los pacientes presenta variantes relevantes en dos o más genes diferentes. Algunas combinaciones de variantes afectando a determinados genes y/o vías de señalización se repiten entre distintos pacientes y se asocian a rasgos fenotípicos comunes. La herencia oligogénica contribuye a explicar la penetrancia incompleta y la expresividad variable, dentro de un modelo de etiología multifactorial en el que también participan factores ambientales, como los insultos obstétricos durante la gestación o el parto. El presente estudio ha permitido detectar el primer caso de DCHH con una mutación con pérdida de función en el gen BMP4, así como describir una de las mayores series de casos de HIC con variantes relevantes en el gen GLI2, entre las que se encuentran 3 nuevas variantes con pérdida de función.