Afectación miocárdica primaria en el síndrome de MarfanCaracterización ecocardiográfica y correlación con biomarcadores

Abstract

Introducción: El síndrome de Marfan (SMF) es el trastorno hereditario del tejido conectivo más frecuente. Se trata de un síndrome con afectación multisistémica, en el que las manifestaciones cardiovasculares representan el principal foco de atención, ya que la dilatación progresiva de la aorta y la disección aórtica aguda son las principales causas de muerte prematura en estos pacientes. Sin embargo, las complicaciones aórticas no son la única manifestación cardiovascular asociada. Además del prolapso valvular mitral (PVM), la evidencia científica sostiene que existe también una alteración primaria en la función miocárdica de los pacientes con SMF, que se ha descrito en ausencia alteraciones significativas en flujos valvulares o cirugía cardíaca previa. La miocardiopatía primaria en el SMF ha sido descrita con detalle en las últimas décadas gracias a los avances en las técnicas de imagen cardiaca. Se caracteriza por alteraciones subclínicas tanto en la función sistólica como en la función diastólica de ambos ventrículos. Aunque no existe evidencia sólida acerca del significado clínico y pronóstico de estas alteraciones, es esperable que se trate de una condición con carácter evolutivo que predisponga a la aparición de eventos adversos en el seguimiento (insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares). El análisis del strain de la aurícula izquierda (SAI) mediante ecocardiografía speckletracking ha adquirido un interés creciente en los últimos años. Dentro de los distintos parámetros analizables dentro de las fases de la función auricular, el strain auricular de reserva (SAIr) es la medida más validada y utilizada en la práctica clínica. El SAIr ha demostrado su utilidad como marcador precoz de disfunción diastólica. Hasta la fecha, no existen estudios que hayan descrito las características del SAI en la población SMF. El depósito y entrecruzamiento del colágeno (ECC) es un proceso clave en la maduración normal de la matriz extracelular (MEC). De hecho, el ECC es fundamental para establecer las propiedades de fuerza y elasticidad que se observan en el tejido vascular y miocárdico sanos. Sin embargo, la presencia de un ECC excesivo tiene efectos deletéreos en la función mecánica cardiovascular, provocando un aumento en la rigidez miocárdica. El grado de ECC puede ser analizado de forma no invasiva mediante la determinación de marcadores de degradación del colágeno, como el telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (CITP) y la metaloproteinasa tipo 1 de la matriz extracelular (MMP1). El ratio CITP/MMP1, en concreto, se correlaciona de forma inversa con el grado de ECC y la rigidez miocárdica. Estudios previos han demostrado que el ratio CITP/MMP1, como marcador de fibrosis, tiene valor pronóstico en pacientes con cardiopatía hipertensiva. Un aumento en el depósito y ECC ha sido descrito en la aorta de pacientes con SMF. No existe evidencia, sin embargo, sobre el grado de ECC en el tejido miocárdico ni sobre su posible asociación con la afectación miocárdica primaria en el SMF. Objetivos: Por tanto, partiendo de la hipótesis de que los pacientes con SMF presentan una afectación miocárdica primaria (en ausencia de valvulopatías significativas o cirugía cardiaca previa), y que el mecanismo por el que se produce está relacionado con el entrecruzamiento y degradación del colágeno en la MEC miocárdica, los objetivos de este estudio fueron: Objetivo 1: Caracterizar el grado de disfunción sistólica y diastólica en pacientes con SMF empleando técnicas ecocardiográficas avanzadas, con especial interés en el análisis de deformación miocárdica (strain) de la AI mediante speckle-tracking. Objetivo 1.1: Determinar la factibilidad y reproducibilidad del análisis del strain de la AI mediante speckle-tracking en la población del estudio. Objetivo 1.2: Analizar los posibles determinantes clínicos y ecocardiográficos del SAIr en pacientes con SMF, con especial interés en las propiedades mecánicas de la aorta. Objetivo 2: Cuantificar los niveles séricos de marcadores relacionados con la degradación de colágeno (CITP, MMP1, ratio CITP/MMP1) y conocer su relación con la disfunción miocárdica en pacientes con SMF. Métodos: Para el primer objetivo, diseñamos un estudio de tipo observacional en el que se incluyeron un total de 127 pacientes con SMF, sin alteraciones significativas en flujos valvulares y sin cirugía cardiaca previa. Se realizó un ecocardiograma transtorácico (ETT) detallado en todos estos pacientes, midiendo parámetros tradicionales de función sistólica y diastólica, strain longitudinal de ventrículo izquierdo y SAI mediante speckletracking. Se calcularon también parámetros de distensibilidad y rigidez de la raíz aórtica. Se compararon todas estas medidas, así como las características basales, con las de un grupo de 38 controles sanos. Para el segundo objetivo, se seleccionaron, de forma aleatoria, un total de 60 pacientes de la cohorte SMF previamente estudiada y otros 24 controles sanos, de sexo y edad similares. Se extrajo una muestra de sangre venosa en todos los participantes que permitió determinar los niveles de CITP y MMP1 (técnica ELISA). Resultados: Los pacientes con diagnóstico de SMF presentaron mayor dilatación ventricular y alteraciones subclínicas en la contractilidad y relajación del VI. Los parámetros ecocardiográficos tradicionales de función diastólica estaban alterados en estos pacientes, aunque dentro de los límites de la normalidad. El análisis de SAI mediante speckle-tracking fue factible en un elevado porcentaje de pacientes, y altamente reproducible. Observamos una reducción significativa en los valores de SAIr en los pacientes con SMF, equivalente a una alteración en la función de reserva auricular y, en consecuencia, a una afectación precoz en la relajación ventricular. Encontramos correlaciones significativas débiles entre SAIr y varios parámetros ecocardiográficos, como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo, la distensibilidad aórtica, la onda E, el ratio E/A, las velocidades e' (septal y lateral), el volumen telesistólico de ventrículo izquierdo indexado y el stiffness index. Sin embargo, tras el análisis multivariante, observamos que ninguno de los parámetros de distensibilidad o rigidez aórtica predecía de forma independiente el valor de SAIr. Los niveles de CITP y el ratio CITP/MMP1 fueron más bajos en el grupo SMF que en los controles sanos, lo que refleja un mayor grado de ECC en los pacientes SMF. El SAIr se correlacionó de forma significativa con marcadores séricos de ECC, de manera que los pacientes SMF con valores más reducidos de SAIr presentaron valores significativamente más bajos de ratio CITP/MMP1. Este hecho sugiere que la existencia de un ECC excesivo en la MEC puede ser responsable de la disfunción diastólica subclínica observada en el SMF. Conclusión: Los resultados de este estudio demuestran que los pacientes con diagnóstico de SMF, en ausencia de alteraciones significativas en flujos valvulares o cirugía cardiaca previa, presentan alteraciones subclínicas en la función diastólica. Entre ellas, destaca una disminución significativa en SAIr que no está determinada por las propiedades mecánicas de la aorta. Este hecho sirve para reforzar el concepto de que estas alteraciones en la relajación miocárdica constituyen una anomalía intrínseca o primaria en el SMF. La medición de SAIr se correlacionó de forma significativa con los niveles CITP/MMP1, de manera que los pacientes SMF con menor SAIr (equivalente a mayor disfunción diastólica) presentaron niveles más bajos de CITP/MMP1 (equivalente a mayor ECC). Esta asociación sugiere que el aumento en el depósito y entrecruzamiento de las fibras de colágeno están implicados en la fisiopatología de la miocardiopatía primaria propia del SMF. En el futuro, serán necesarios más estudios que confirmen esta asociación, evalúen el papel pronóstico del SAI, y permitan generar nuevas hipótesis acerca del manejo preventivo y terapéutico de la afectación miocárdica primaria en el SMF.